真武汤治疗肾脏疾病的研究进展*

李 文 胡 彦 王锁刚 王光策△

真武汤作为治疗阳虚水泛证的经典名方，由附片、茯苓、芍药、生姜、白术等中药组成，在《伤寒杂病论》中2次提到，分别是太阳病篇和少阴病篇，根据原文所述，虽本证不一、症状表现不同，但皆为少阴阳虚水泛之证，均可真武汤主之[1]。可见真武汤临床应用范围相当之广，牵涉到太阳、少阴两经和五脏。真武汤在临床上的应用覆盖内外妇儿等多个领域，涉及呼吸、循环、消化、神经、泌尿等系统疾病的治疗，特别在治疗肾脏疾病方面，经真武汤及其加味治疗后临床疗效满意且具有独特的优势，得到很好的运用和发展。本文将近年来关于真武汤治疗肾脏疾病的临床及实验研究综述如下。

1 临床应用

1.1 慢性肾衰竭慢性肾衰竭是各种慢性肾脏疾病持续发展至终末期阶段的过程，伴随出现代谢毒物排出障碍、水盐、电解质、酸碱平衡紊乱及全身各系统症状，最终导致肾脏丧失功能，预后极差，归属于中医学“虚劳”“癃闭”“溺毒”范畴，为本虚标实之证。温旭等[2]运用真武汤加减随机对照治疗72例慢性肾衰患者，试验结果发现真武汤组治疗有效率较对照组显著提高(P<0.05)，血肌酐、尿素氮、尿酸水平及血清Leptin、脂联素表达水平相对显著下降，且检测组织中血清SOD、GSH-Px表达水平较对照组显著提高(P<0.05)，改善患者氧化应激状态，临床疗效确切,保护肾功能。田止学等[3]运用加味真武汤治疗脾肾阳虚证(Ⅲ～Ⅳ期)慢性肾衰患者，116例试验结果显示：与对照组比较，真武汤组经干预治疗后寒肢冷症状评分、24 h 尿蛋白、尿素氮及血肌酐水平显著改善，且下调血清中CTGF和HGF水平 (P<0.01)，延缓肾间质纤维化进展，改善患者临床症状及相关指标，提高临床疗效，改善肾功能。徐海丽[4]通过观察真武汤加味治疗慢性肾衰患者临床疗效，发现真武汤加味改善患者血红蛋白水平，提高患者营养状况及机体免疫力，一定程度上延缓慢性肾衰的进展。

1.2 慢性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎由多种不同病因导致，以原发性高血压、血尿、蛋白尿、水肿为基本临床表现的原发性肾小球疾病，其发病于任何年龄阶段，病变进展缓慢，病程长，疾病及肾功能情况呈进行性加重，最终导致肾衰竭。其归属于中医“腰痛”“虚劳”“肾风”等范畴。于增利[5]通过临床观察真武汤加味治疗脾肾阳虚型慢性肾炎患者，发现真武汤加味明显降低患者24 h尿蛋白量及尿液红细胞水平，明显改善患者临床表现。高敏[6]运用真武汤加减治疗慢性肾小球肾炎患者，120例临床对照试验显示：真武汤组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，完全缓解者所占比例高达60.0%，治疗后24 h尿蛋白及肾功能相关指标较对照组明显下降 (P<0.05)，不良反应轻，提示真武汤组明显改善慢性肾炎患者临床症状及肾功能情况，且无明显不良反应。

1.3 肾病综合征肾病综合征是由多种不明原因导致的以低蛋白血症、大量蛋白尿、水肿和高脂血症为主要特征的肾小球疾病，是临床中常见且治疗棘手的肾脏疾病，其归为中医“水肿”范畴。韩成全[7]运用真武汤随机对照治疗96例阳虚水泛肾病综合征患者，发现真武汤组临床疗效显著优于对照组(P<0.05)，且尿蛋白、血浆白蛋白、血肌酐、尿素氮水平较对照组明显改善(P<0.01)，改善肾功能情况，且无严重不良反应。刘成彬[8]采用加味真武汤联合激素治疗肾病综合征患者56例，对照试验结果显示：真武汤组24 h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮、血脂代谢显著优于对照组(P<0.05)，表明加味真武汤改善临床症状，恢复肾功能，调节血脂代谢，治疗效果明显优于单纯激素治疗。刘美方等[9]应用Meta分析系统评价10项运用真武汤治疗原发性肾病综合征随机对照临床试验，结果显示真武汤对肾病综合征确有疗效，有效改善患者临床症状，改善肾功能，提高体内白蛋白水平，调节血脂代谢，明显改善患者生活质量。

1.4 糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病晚期阶段严重的并发症之一，威胁着糖尿病患者的生命安全及生活质量，随着病情发展可出现肾功能不全，最终进展为尿毒症。其归属中医学“关格”“消渴”“肾风”等范畴。刘双等[10]运用真武汤加味随机对照治疗100例糖尿病肾病患者，结果显示：真武汤组24 h尿蛋白排泄率、肌酐清除率以及空腹血糖均较对照组明显改善，疗效显著优于对照组(P<0.05)，且发现经真武汤加味干预治疗后明显降低患者体内GSH-Px及TGF-β水平，抑制肾间质纤维化，保护肾小球滤过屏障功能，并减轻氧化炎症反应，保护肾脏功能。赵锋等[11]通过观察真武汤加味随机对照治疗80例糖尿病肾病患者，发现真武汤组治疗有效率显著高于对照组 (P<0.05)，且显效占比65.0%，24 h尿蛋白及中医证候积分及血脂代谢较对照组明显改善(P<0.05)，显著降低血管内皮生长因子水平(P<0.05)，改善毛细血管的通透性，减轻蛋白尿，改善肾脏组织的肿胀情况，减少蛋白过量沉积在肾小球基膜区域，防治肾小球硬化，保护肾脏组织微血管循环，恢复肾脏功能。王冬等[12]Meta分析系统评价25项真武汤加味联合西医治疗糖尿病肾病的临床试验，结论得出真武汤加味提高临床治疗有效率，改善患者临床症状，且疗效明显优于单纯西药治疗。

1.5 心肾综合征心肾综合征是心、肾其中任意一个器官出现急、慢性功能障碍导致另一个器官发生器质或功能损伤的临床综合征，发病机制复杂，两者相互作用，随着病情逐渐加重，最终导致心肾功能急剧恶化，造成器官功能衰竭，临床预后极差，将其归属中医学“心悸”“水气病”等范畴。方少凡等[13]运用真武汤随机对照治疗94例心肾综合征患者，研究结果显示：真武汤组治疗有效率明显优于对照组，中医证候积分、血肌酐、尿素氮以及B型脑钠肽相对明显降低(P<0.05)，在治疗后随访5年中发现真武汤组患者病死率较对照组显著下降(P<0.05)，表明真武汤改善患者临床症状，保护心肾功能，控制病情进展，改善患者预后情况。王慧敏等[14]运用真武汤随机对照治疗100例Ⅱ型及Ⅳ型心肾综合征患者，发现真武汤组中医疗效有效率明显优于对照组(P<0.05)，真武汤干预治疗后中医证候积分、Lee氏积分、血肌酐、尿素氮相对显著降低(P<0.05)，且较对照组显著下调NT-proBNP，对心功能起一定保护作用，还发现真武汤组硫酸吲哚酚水平在各期均出现下降趋势，以3b期最为显著(P<0.05)，减轻其对心、肾的毒性作用。

1.6 甲状腺功能减退症相关肾病甲状腺功能减退症相关肾病是由遗传、环境和内源性等多种因素导致了甲状腺素合成减少、分泌不足或生物效应不佳，随着机体甲状腺激素水平的持续降低导致肾脏结构和功能损害的一类综合征，其归属中医学“虚劳”范畴。黄璟等[15]运用真武汤随机对照治疗58例甲减相关肾病患者，临床观察发现真武汤组尿检异常发生率较对照组显著减少，且肌酐、尿素氮水平显著降低(P<0.05)。表明真武汤改善甲减相关肾病患者的肾功能及尿液情况。

2 实验研究

2.1 慢性肾衰竭洪春兰等[16]探讨真武汤治疗肾阳虚型慢性肾衰大鼠肾脏的保护机制，实验采用嘌呤悬浊液灌胃建立慢性肾衰大鼠模型进行随机对照比较，实验结果显示：真武汤组大鼠一般情况较模型组明显改善，生化指标尿24 h U-TP含量、肌酐、尿素氮水平较模型组显著降低 (P<0.01),HE染色显示肾脏病理情况较对照组有所改善，且真武汤组血清中AQP2含量显著升高(P<0.01)，可能通过上调AQP2 的含量改善肾脏浓缩及重吸收功能，来维持机体水盐代谢平衡。宋伟等[17]同样采用该模型进行实验，发现真武汤组大鼠肾脏组织形态学相对模型组肿胀减轻，薄膜紧密，皮髓界限相对清楚,肾脏组织病理情况较模型组充血有所减轻，肾小球囊腔稍小，肾小管扩张度减轻，纤维组织增生减弱，表明真武汤改善肾脏组织形态学改变，减轻组织炎症，减少肾组织的病理损伤，延缓慢性肾衰的进展。

2.2 慢性肾炎丑安等[18]通过腹腔植入C-BSA渗透泵构建慢性肾炎大鼠模型，实验随机将大鼠分为对照组、模型组、醋酸泼尼松组、真武汤组高、中、低剂量组，观察并检测各组大鼠一般情况、24 h尿蛋白量、血液生化指标及组织免疫荧光。试验结果发现真武汤各组大鼠一般情况较模型组改善，24 h尿蛋白量、肌酐、尿素氮、血脂水平较模型组显著降低 (P<0.01)，血清总蛋白、白蛋白水平相对提高，以高剂量真武汤组最为明显(P<0.05)。免疫荧光显示真武汤各组肾小球系膜区IgG表达较模型组不同程度的减弱，随着真武汤浓度增加呈减弱趋势。表明真武汤能够降低患者蛋白尿，改善营养状况，降低肌酐、尿素氮，调节血脂代谢，并抑制系膜区免疫分子IgG表达，减轻肾脏的免疫病理损伤，从而对肾脏功能起到保护作用。

2.3 肾病综合征贾评评等[19]采用尾静脉注射阿霉素构建肾病综合征大鼠模型，探讨真武汤对其肾组织保护机制，试验结果显示：真武汤组一般情况、24 h尿蛋白、肌酐、尿素氮、血脂代谢较模型组明显改善(P<0.05)，病理形态病理改变明显减轻。免疫组化提示真武汤组B7-1分子表达较模型组减少(P<0.05)，表明真武汤可通过减少肾组织B7-1分子的表达水平来调节免疫功能，减轻对T细胞的活化刺激，从而减轻肾脏病理损伤，改善肾功能。舒适等[20]同样利用上述方法建模进行动物实验，发现真武汤组大鼠24 h尿蛋白、白蛋白量、血脂代谢较模型组显著改善 (P<0.05)，真武汤组肾组织中SOD活性，MDA含量相对明显减少(P<0.05)，减轻机体氧化应激反应，且电镜观察肾组织发现真武汤组基底膜足细胞超微结构变化减轻，细胞肿胀减轻，足突扁平细胞融合减少。Western blotting显示真武汤组Nephrin和Podocin蛋白表达水平较对照组显著升高(P<0.05)，表明真武汤可通过维持并提高podocin和nephrin的表达水平来改善肾小球滤过功能，减少蛋白尿，减轻肾组织损伤。

2.4 心肾综合征吴奕章等[21]探讨真武汤对心肾综合征大鼠模型心肾组织的保护作用，实验通过结扎左冠状动脉前降支联合肾脏大部分切除术建立模型，实验结果显示：真武汤各组大鼠肌酐、尿素氮较模型组均有不同程度降低(P<0.05)，以高浓度真武汤组尤为显著，且尿硫酸吲哚酚水平相对明显提高，减轻肾小球硬化，有效保护肾功能。Masson染色、CollagenⅠ、TGF-β免疫荧光染色均提示真武汤组肾组织纤维化程度较模型组减轻；心脏彩超显示高浓度真武汤组心排量、每搏输出量、左室后壁(收缩期)较对照组明显改善(P<0.05)，改善心功能。表明真武汤通过促进体内毒素硫酸吲哚酚排出来减轻肾小球硬化，并抑制肾间质及心肌纤维化，从而改善心肾功能。韩越等[22]通过上述方法建模进行实验，发现真武汤干预治疗后的心肾组较未干预心肾组心肾功能显著改善(P<0.05)，Scr及IS含量较心肾组显著降低(P<0.01)，HE染色、Mason染色均提示真武汤干预组心肌纤维化程度减轻，病理病变有不同程度改善，表明真武汤可改善心室重塑，延缓心肌纤维化进程，保护心脏和肾脏功能。

2.5 糖尿病肾病雷映红等[23]探讨真武汤对糖尿病肾病大鼠的保护机制，实验通过腹腔注射链脲佐菌素构建模型，试验结果发现真武汤加味降低大鼠尿蛋白排泄量，可明显降低大鼠肌酐和尿素氮水平(P<0.05)，并通过下调肾脏组织IGF-1表达水平，减少系膜细胞代偿性增生及纤维蛋白及相关成分的生成，有效防治肾小球硬化，改善肾脏病理改变，保护肾脏功能。徐中菊等[24]同样利用上述方法进行建模实验，结果显示：真武汤组大鼠肾系数、各项生化指标及丙二醇水平较模型组明显降低(P<0.05)，改善大鼠血糖水平，减轻蛋白尿情况，改善组织的氧化应激反应。Western blotting检测发现肾组织NF-kB、α-平滑肌肌动蛋白表达水平均明显低于模型组，一氧化氮合酶相对显著升高(P<0.05)，抑制了成纤维细胞的形成，有效防治肾组织纤维化，提高肾脏抗氧化应激能力，保护肾脏功能，延缓了糖尿病肾病进展。

2.6 肾间质纤维化万多等[25]探讨真武汤治疗高血压肾纤维化大鼠模型的保护机制，试验结果显示：真武汤各组大鼠血压、肌酐、尿素氮、尿酸水平较模型组显著下降(P<0.05)，以中、高剂量真武汤组尤为明显，Elisa检测显示真武汤组大鼠血清IL-6和TNF-α水平较模型组呈下降趋势，降低肾脏组织炎症水平，治疗后大鼠肾脏collagenI、α-SMA蛋白表达较模型组显著减少(P<0.01)，RT-PCR检测提示真武汤各组TGF-β1、smad2、smad3、collagenI、CTGF mRNA表达水平较对照组均呈不同程度降低(P<0.05)，表明真武汤抑制TGF-β1/smad信号通路及纤维化相关蛋白表达，延缓肾脏纤维化进展，有效保护肾脏功能。

3 结语

通过近年来对真武汤临床应用的总结和深层次的实验研究，证实了真武汤治疗肾脏疾病疗效确切，与西药联合治疗效果明显优于单用西药，明显改善患者临床症状，提高疾病治愈率，保护肾脏功能，延缓肾脏疾病的进展。但目前仍存在诸多问题，缺乏规范化的多中心、大样本、随机双盲临床研究，且相关基础研究不能够深入阐述其药物成分的具体药理作用及分子机制，有待更深一步探究。随着科学技术进步发展，加强临床与基础实验研究相结合，从中药多途径、多靶点、多层次的角度来分析真武汤的分子机制，更清晰地阐述药物的单独及整合效应，以便更好地指导临床用药，为人类的健康谋取更多的福利。