四君子汤治疗原发性胆汁性肝硬化肝胃不和证浅识

程韵洲 段懿栢 段洪光

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因素相互作用导致的异常自身免疫反应有关，是公认的免疫性疾病，血清抗线粒体抗体(AMA)是其特异性诊断标准，特别是AMA-M2亚型阳性对此病诊断具有很高的敏感性和特异性[1]。《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》[2]中所述：此病如能在早期得到及时诊断且通过熊去氧胆酸的规范治疗，则大部分患者不一定会发展到肝硬化。肝硬化早期属中医的“积聚”“癥瘕”等范畴，晚期属“鼓胀”范畴[3]。而就发病部位及临床症状角度考虑，初期患者也可参考胁痛进行诊治。现结合胁痛、黄疸、积聚和鼓胀的病因、病机、证治，从中医角度出发,来初步认识原发性胆汁性肝硬化的诊治。

1 病因病机

胁痛始见于《黄帝内经》，《黄帝内经》中明确指出了此病的发生与肝胆病变相关，病变脏腑主要在于肝胆，与脾胃及肾有关，主要病因为情志不遂、跌仆损伤、饮食所伤，基本病机为肝络失活，治则以疏肝活络止痛为主。《证治汇补·胁痛》对治疗原则进行了系统描述：“故凡木郁不舒，而气无所泄，火无所越，胀甚惧按者，又当疏散长发以达之”。《黄帝内经》已有黄疸之名，《伤寒杂病论》提出了阳明发黄和太阴发黄，认识到黄疸可由外感、饮食和正虚引起，病机有湿热在里，瘀热在里，寒湿在里，与脾胃肾等脏腑相关，并较详细地记载了黄疸的临床表现，创制了茵陈蒿汤、茵陈五苓散等多首方剂，体现了泻下、解表、清化、温化、逐瘀、利尿等多种退黄之法。积聚之名，首见于《灵枢·五变》。《素问·至真要大论》提出的“坚者削之”“结者散之”“留者攻之”等原则，具有一般的指导作用。《证治准绳·积聚》提出了“治疗是病必分初、中、末三法”的主张。《景岳全书·积聚》则对攻补法的应用作了很好的概括，“治积之要，在知攻补之宜，而攻补之宜，当于孰缓孰急中辨之”。《医宗必读·积聚》把攻补两大治法与积聚病程中初、中、末3期有机地结合起来，并指出治积不能急于求成，可以“屡攻屡补，以平为期”，颇受后世医家的重视。鼓胀最早见于《黄帝内经》，《素问·腹中论》记载其症状是“心腹满，旦食则不能暮食”，病机是“饮食不节”“气聚于腹”，并“治之以鸡矢醴”。《丹溪心法·鼓胀》认为此病病机是脾土受伤，不能运化，清浊相混，隧道壅塞，湿热相生而成。《景岳全书·气分诸证论治》认为鼓胀的形成与情志、劳欲、饮食等有关。《医学入门·鼓胀》提出：“治胀必补中行湿，兼以消积，更断盐酱”。结合以上几个病证，笔者认为，原发性胆汁性肝硬化病因为外邪所伤，情志失调，酒食不节，病后继发，病机为气滞、血瘀、水停腹中。病变部位主要为肝、脾、肾。治则多为疏肝理气，健脾和胃，兼清热、祛湿、益气、化瘀。具体分析，若从病因来看，外因多为湿寒之邪；内伤饮食不节，过食生冷肥甘；情志不畅，郁怒伤肝，忧思伤脾；气滞血瘀；胁痛、黄疸、久泻等病后所致。若由脏腑功能角度出发，肝为“刚脏”喜条达恶抑郁。脾主升，喜燥恶湿，主运化，统血液。胃主受纳，主降，喜润恶燥。肝主疏泄，调畅气机，协调脾胃升降，并疏利胆汁，输于肠道，促进脾胃对饮食物的消化及对精微的吸收和转输，脾气健旺，运化正常，肝得濡养，疏泄有序。病理上，肝失疏泄，气机郁滞，则致脾失健运，可出现胸闷，抑郁，口苦恶心，纳呆腹胀，乏力，肠鸣泄泻等肝脾不和之候。而脾失健运，也可影响肝主疏泄之功，出现“土壅木郁”之证。肝脾气机常相互影响而致各种症状，如肝气不疏的患者临床常见腹胀、嗳气等脾胃功能失常的症状；而脾虚的患者也常见胁痛、心烦、易怒等肝失疏泄之症[4]。肝脾生理相依功能的记载，可追溯于《素问·保命全形论》中“土得木而达”，便展示了肝之疏泄功能正常，才能保证脾胃运化。《灵枢·病传》“病先发于肝，三日而之脾，五日而之胃”也明确了肝脾胃脏腑之间在生理上密切相关，病理上互相影响。从证型角度分析，笔者认为肝胃不和型病因与外邪、情志、饮食，病后继发相关，病变部位以肝、脾、胃、肾为主，病机则主要为脾虚肝乘，治则为疏肝健脾、益气和胃。

2 肝胃不和型治则

原发性胆汁性肝硬化(原发性胆汁性胆管炎)是一种以肝脏为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁瘀积性疾病，主要病理改变为肝内小胆管非化脓性炎症，最终导致肝纤维化及肝硬化，主要发病人群为中老年女性，临床特点包括血清中高滴度的抗线粒体抗体、胆酶升高及特征性的肝脏病理变化。该病主要由遗传、环境等因素所致，发病机制不明，临床表现隐匿，部分患者发现时已出现肝硬化。近年来，随着对疾病认识的提高，越来越多早期患者被诊断，这些患者的肝脏病理尚处于小胆管炎症状态，治疗反应相对较好。2015年，欧洲及美国肝病研究协会将原名中的“肝硬化”更改为“胆管炎”[5]。临床西医以熊去氧胆酸为主要用药。中医无肝硬化的病名，参考胁痛、黄疸、积聚、鼓胀病因、病机、病证，笔者认为肝胃不和型病因与外邪、情志、饮食，病后继发相关，病变部位以肝、脾、胃、肾为主，病机则主要为脾虚肝乘，治则疏肝健脾、益气和胃。李东垣《脾胃论》中“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。若胃气本弱，饮食自备，则脾胃之气自伤，而元气亦能充，而诸病之由生也”，此句充分阐明了脾胃为后天之本，脾胃虚弱为诸病之源。而依据五行的生克制化原理之一，《素问》五运行大论：“气有余，则制己所胜而侮所不胜，其不及，则己所不胜侮而乘之，己所胜轻而侮之”，明确了脾虚肝乘为主要病机，脾虚运化无常，肝乘升降失司，肝失疏泄，横逆乘脾犯胃，肝胃不和而发病。临床可出现上腹部痞满胀痛，两胁下闷胀不舒，心烦易激或郁闷，嗳气，反酸，口苦，纳呆，乏力，大便时溏时干，小便黄，舌红苔黄，脉弦滑等症状。治宜疏肝健脾、益气和胃，选方四君子汤加味。四君子汤的药理研究表明：四君子汤对脾虚证模型具有保护胃肠组织、促进胃肠消化和吸收、调节胃肠激素、调节胃肠运动、调节胃肠肌电、调节胃肠微生态、改善肝功能、调节免疫，调节神经内分泌系统、抗应激和补益、抗氧化、促进造血等药理作用。其中，四君子汤能促进脾虚大鼠肝细胞增生，提高血清淀粉酶活力，使血清丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶恢复并接近对照组水平，使总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸恢复正常水平[6]。中药药理学分析，四君子汤具有健脾调胃、扶正益气之功[7]。人参甘温，大补元气，益气健脾养胃，茯苓甘淡渗湿，补气健脾，两药相配，能够增强益气健脾之功；白术苦温燥湿，与人参相须为伍，增强益气健脾效果，使中气元气相互资生；白术配茯苓，为治疗肝脾不和证的经典配伍。临床常可与柴胡、黄芩、黄芪、白芍、木香、砂仁、陈皮、山药、莲子、神曲、麦芽、鸡内金等组方合用。柴胡善疏肝解郁，舒畅气血，为肝郁气滞之胸胁胀痛之要药，具有保肝利胆、抗肝纤维化作用。黄芩虽是清热燥湿药，但药理上有利胆保肝作用，黄芩苷可降酶，有效改善慢性活动性肝炎症状[7]。柴胡配黄芩，出自《伤寒杂病论》，两药一散一清，用治口苦纳呆、胸胁苦满。黄芪补中益气，补气生血，补气行滞，与四君同用，增强益气健脾之功；与柴胡为伍，则益气舒肝。白芍平肝止痛，补血和脉，与柴胡、甘草合用一疏一敛，疏肝理气，缓急止痛，用治胁腹胀痛，心烦易激。白芍酸收，养血柔肝，甘草味甘，补益脾气，两药合用，缓急止痛。木香行气止痛，能疏肝利胆，可用治气机阻滞之胁痛、黄疸等，加入补益剂中，可减少补益药的腻滞之性，砂仁温脾行气和胃，与木香配伍时，可治脾胃气滞证。砂仁煎剂可促进消化液分泌，增进肠道蠕动，排出消化管内的积气，消除肠胀气的症状。陈皮理气健脾，与木香、砂仁、人参(党参)同用，可治脾虚气滞证。其煎剂可利胆、降低血清胆固醇，对实验动物胃及肠运动均有直接抑制作用[8]。山药甘平，主治脾胃虚弱证。肝失疏泄，木不行则土滞，郁而化热，逆伤脾胃，出现口苦，反酸，柴胡疏肝，白芍柔肝，木香、砂仁、陈皮理气，调和肝脾，口苦，反酸渐消。莲子、神曲、麦芽、鸡内金等针对纳呆、乏力、便溏，益气实脾开胃。以此方为基础，临证加减，使升降有序，疏散有常，共奏疏肝健脾、益气和胃之功。

3 验案举隅

顾某某，女，67岁。1999年胆囊切除术，2009年昆明市第三人民医院肝穿确诊原发性胆汁性肝硬化，2012年初确诊甲减。2012年9月18日初诊。上腹、剑下饱胀，脐周疼痛，呃逆，纳呆，便稀溏，每日3～4次，乏力，自汗，头晕，舌淡，脉弦。口述2012年1月肾功肌酐升高；检查报告示：2012年3月云南省红十字会医院胃镜诊断浅表性胃炎，肠镜未见异常；2012年7月25日云南省经红十字会医院检验报告：TB：21.2,GGT：209,ALP：219。口述来昆明段洪光消化道疾病专科医院就诊前，服用优甲乐、强的松、硫唑嘌呤。中医诊断，①胁痛(肝胃不和)；②胃痞。治则：疏肝理气，健脾和胃。用药：四君子汤加藿香10 g,木香10 g,陈皮10 g,砂仁5 g,薏苡仁30 g,莲子20 g，焦乌梅 10 g,百合10 g，自加焦大米20 g。2剂，水煎服。2012年12月12日，服药后明显好转，现上腹部及两胁下偶隐痛，反酸，伴灼热感，纳眠可，二便调，偶头晕。舌红苔白，脉弦。前方去薏苡仁、莲子、焦乌梅、百合，入栀子6 g,山药10 g,蒲公英10 g。2013年2月5日及2月26日来诊，继服2012年12月12日方。2013年3月停服强的松、硫唑嘌呤。2013年4月17日、2013年5月14日、2013年6月19日、2013年7月15日来诊，症状包含有：上腹及两胁下偶胀痛、反酸、灼热、乏力、纳呆、少眠、大便时稀， 以四君子汤加藿香10 g,木香10 g,陈皮10 g,砂仁5 g,薏苡仁30 g,莲子20 g,栀子 6 g,山药10 g,蒲公英10 g,鸡内金10 g,麦芽10 g,葛根10 g，黄芩10 g,柴胡6 g等。2015年6月19日，昆明段洪光消化道疾病专科医院肝功示：ALT：58，AST：45，ALP：365，TBIL：23，DBIL：15.25。自2015年3月17日起，2015年8月17日、2015年11月4日、2016年3月23日、2016年5月24日、2016年8月23日、2018年2月28日、2019年3月11日—2019年10月15日，多次来复诊，以之前3次用药为基础进行加减，便秘时入荷叶，明显乏力时入黄芪，汗出烦躁时入浮小麦，每次服用12 d左右，收效明显。在这一区间复查的肝功以ALP、GGT 升高为明显，但未超出3倍，ALT、AST、胆红素升高未超出2倍。2016年3月14日云南省第一人民医院胃镜示：慢性非萎缩性胃炎，2016年5月17日昆明市第一人民医院肠镜示：慢性结肠炎(乙状结肠、直肠)，2019年3月7日昆明市第一人民医院甘美医院出院诊断：①胃食管反流病；②自身免疫性肝病；③糜烂性胃炎；④肾功能不全；⑤高脂血症；⑥子宫术后；⑦胆囊术后。2019年10月15日昆明段洪光消化道疾病专科医院胃镜示：①胆汁反流性胃炎伴糜烂；②十二指肠球炎。2021年3月3日、3月16日、6月9日、8月23日、9月29日来诊，均在之前几次用药范围内进行加减。2021年3月3日昆明市第一人民医院甘美医院出院诊断：①胃窦黄斑瘤；②慢性非萎缩性胃炎；③原发性胆汁性胆管炎；④甲减；⑤肾功不全；⑥甲状腺结节；⑦肝左叶囊肿；⑧Hp感染。2021年8月11日云南省红十字会医院肝功示：GGT：105，ALP：153，UA：381，Cr：82。2021年9月29日云南省红十字会医院肝功示;TBIL：25.4，DBIL：8.5，IBIL：16.9，GGT：92，UA：390。2021年12月5日电话回访，患者答复身体状况尚可，暂无大碍，嘱定期复查肝肾功，不适随诊。患者确诊至今十余年，因其生活规律，用药规范，努力了解疾病，尽力配合医生进行复查及复诊，病情本身虽有反复波动，但未出现明显加重。如：2019年3月出院时短期用过熊去氧胆酸。患者也坦言，之所以多年间每逢上腹、两胁、腹部不适时会返回昆明段洪光消化道疾病专科医院就诊，是因为服药后在症状缓解的同时，自行复查的肝酶及胆红素平稳或有下降，增加了服用中药治疗的信心。

4 讨论

原发性胆汁性肝硬化于2021诊疗规范己正式启用原发性胆汁性胆管炎，由其西医病名的改变，不难看出其在医学界被不断认知的过程。此病病名无明确可对应的中医病证隶属范畴，临床多以胁痛、黄疸、积聚、鼓胀的病因、病机、证型、治则为参考进行诊治，作为基层医院的中医内科医生，笔者承续指导师段洪光医师的临床诊疗思想，认为脾气虚为常见脾胃病的主要病因，脾虚可致肝乘、气滞、湿盛、血凝等病证及相关证型出现，脾虚肝乘是常见脾胃病证中肝胃不和型的主要病机，治疗当以肝脾同治为原则，疏肝健脾，益气和胃。临证时，须谨记安全用药原则，选择先贤经方及常规理气、健脾药物，灵活加减，辨证施治，以求显效。