中药治疗代谢相关脂肪性肝病的作用机制研究进展

李 振，祝峻峰

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肝病科（上海 200437）

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），是一种由多系统代谢功能紊乱引起肝脏慢性损害的疾病，包括从肝脏脂肪变性到更严重的非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等一系列疾病［1］。MAFLD的曾用名为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），但有研究［2］报道，肥胖症、2型糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征等导致的代谢功能障碍与NAFLD发展的复杂机制密切相关。因此，为了不再需要排除大量饮酒或其他慢性肝病的诊断，同时更加强调代谢功能障碍在其中的作用，人们在2020年将NAFLD重新命名为MAFLD［3］。近20年来，据估计全球有25%的人口患有MAFLD，其中中东（32%）和南美洲（31%）的患病率最高，其次为亚洲（27%）、北美洲（24%）和欧洲（23%），而非洲报告的比例最低（14%）［4］。

由于患者群体的异质性和病理学的复杂性，目前没有特定的药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MAFLD的治疗［5］。本文通过综述近年来中药治疗MAFLD的作用机制研究进展，以期为MAFLD的临床治疗策略提供新的参考。

1 中药治疗MAFLD的相关机制

1.1 中药调控肝脏炎症治疗MAFLD 肝脏炎症可促使脂质积累并加剧脂质介导的肝细胞损伤，是MAFLD发展过程中最重要的因素之一［6］。细菌产物、有毒脂质和肝细胞衍生的炎症介质可以随着趋化因子分泌的增加而放大肝巨噬细胞的促炎极化［7］。除了常驻巨噬细胞外，受压的肝细胞、内皮细胞和/或肝星状细胞有助于肝脏趋化因子的上调，从而导致炎症细胞（单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）募集到肝脏中，进一步活化信号转导转录激活因子3（STAT3）/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、人转化生长因子激酶1（TAK1）/核因子-κB（NF-κB）等炎症信号通路，调控含NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRP3）、白介素（IL）-1β、IL-18和IL-10等促炎和抗炎细胞因子的表达水平，调节局部和全身炎症反应，抑制脂肪分解，增加促纤维化脂肪因子的分泌，诱导肝细胞脂肪变性，这些是肝脏炎症和MAFLD发展的关键因素［8-9］。

现代药理学研究表明，中药在治疗MAFLD中发挥着重要的作用。Fan等［10］发现，甘草次酸可以调节巨噬细胞的STAT3/HIF-1α通路并改善受损的自噬通量，阻断自噬体-溶酶体融合，抑制炎症的过度激活，减轻体质量，改善肝脏脂质沉积和肝细胞的过度凋亡，从而最终发挥其对MAFLD的治疗作用。Liang等［11］研究显示，黄芪甲苷可以减少肝脏脂肪变性、肝细胞氧化应激反应（OS）及细胞凋亡，减轻肝脏炎症反应，从而减缓MAFLD的进展。Liang等［12］研究显示，莲心碱通过阻断转化生长因子激酶1（TAK1）/NF-κB信号通路，可显著抑制炎症反应以缓解MAFLD进展。李淑娣等［13］研究发现，绞股蓝可能通过绞股蓝皂苷、槲皮素、谷甾醇等24个活性成分，作用于肿瘤坏死因子（TNF）、肿瘤蛋白p53（TP53）、IL-6、前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）、趋化因子C-C-基元配体2（CCL2）、血管内皮生长因子A（VEGFA）等54个靶点，调控NF-κB、磷脂酰肌3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、HIF-1等信号通路，抑制机体过度的炎症反应，发挥其对MAFLD的治疗作用。Wang等［14］发现，柚皮素可以显著下调MAFLD小鼠肝脏中NF-κB、NLRP3、IL-1β和IL-18的mRNA表达水平，抑制NLRP3的表达和激活，最终延缓MAFLD的进展。此外，也有研究［15］指出附子理中汤作为抗炎候选药物，可通过调节免疫系统诱导IL-10的释放，激活p53信号转导和抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）信号转导，显著改善MAFLD，为中药复方治疗MAFLD的机制提供新的见解。

1.2 中药改善OS治疗MAFLD OS在很大程度上被认为是导致肝损伤、肝脏炎症、肝脏脂肪累积和肝脏纤维化的中心机制，是MAFLD发病机制的主要因素之一。活性氧（ROS）分为自由基和非自由基两类［16］。自由基中有超氧阴离子、羟基自由基、一氧化氮、二氧化氮自由基、碳酸根阴离子和烷氧基/烷基过氧基；非自由基物质主要包括过氧化氢、次氯酸和过氧亚硝酸盐等［17］。OS是由于ROS和/或活性氮物质的产生与抗氧化防御能力之间的平衡改变而导致的一种状况［18］。在正常的抗氧化稳态条件下，细胞可以通过由酶和非酶成分组成的保护系统有效去除生理ROS［19］。一些最相关的ROS解毒酶是超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶［19］，包括一些小分子（如维生素A/C/E和谷胱甘肽）的非酶成分可作为细胞结构或电子受体来抵抗自由基的损害［20］。由于OS增加导致的肝细胞进行性死亡可以促使慢性肝损伤进展为MAFLD、实质瘢痕形成、肝细胞功能障碍，并最终导致器官衰竭［21］。

中药可以通过调控肝脏脂肪变性相关蛋白的表达水平，进而影响机体的OS水平，最终实现对MAFLD的保护作用。Rubio-Ruiz等［22］研究发现，白藜芦醇和槲皮素的混合物通过提高抗氧化能力和核因子-E2相关因子2（Nrf2）的表达水平，从而增加抗氧化酶和谷胱甘肽循环，抑制MAFLD大鼠脂肪肝中的OS水平，改善MAFLD的肝功能。Musolino等［23］研究发现，佛手柑多酚制剂能通过下调ROS/c-Jun氨基末端激酶（JNK）/p38-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的活性，抑制过度的炎症反应和肝脏纤维化，逆转小鼠肝脏中脂质诱导的氧化还原失衡，改善胶原比例面积和前胶原Ⅰ和Ⅲ的表达，对治疗MAFLD具有重要作用。Miyata等［24］研究发现，牛磺酸可以显著降低OS相关基因和脂肪酸合成基因的表达水平，下调脂质过氧化作用，抑制肝脏过度OS和脂质积聚。Zhang等［25］研究提出，亚甲基四氢小檗碱靶向NLRP3炎症小体，可抑制炎症并抑制细胞色素P450家族成员2E1（CYP2E1）以减少OS和内质网应激，在MAFLD的治疗中具有积极作用。Shrestha等［26］亦指出，拓木提取物可通过增强抗氧化酶活性和恢复脂质过氧化水平来改善抗氧化状态，从而保护肝细胞免受高脂饮食诱导的OS，缓解肝脏脂肪变性。严海艺等［27］通过网络药理学研究发现，“柴胡-白芍”药对主要化学成分有槲皮素、山柰酚、异鼠李素、β-谷甾醇及豆甾醇等，可通过抗氧化、抗炎及调脂等多个方面拮抗MAFLD引起的肝损伤。Zhou等［28］发现，葛根素可以提高血清和肝脏中抗氧化标志物（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）的表达水平，降低IL-18、IL-1β和TNF-α等肝脏炎症因子表达水平，调节OS，减轻肝脏脂质积累，改善高脂肪和高果糖饮食诱导的MAFLD。

1.3 中药改善胰岛素抵抗治疗MAFLD 胰岛素是体内主要的合成代谢激素，它的作用是增加蛋白质、糖原和脂质的合成，促进细胞对葡萄糖的吸收，并减少糖异生和脂肪分解［29］。胰岛素抵抗是细胞无法对胰岛素作出反应的一种病理状况［30］。胰岛素抵抗是MAFLD发病机制中的主要危险因素之一，可引发炎症、OS，增加肝脏中游离脂肪酸的合成和三酰甘油在肝脏中的积累，导致肝脏脂质代谢改变，从而诱导肝脏脂肪变性［31-32］。

白藜芦醇、桔梗根提取物、毛钩藤提取物、苓桂术甘汤及柴胡疏肝散等中药单体、中药有效成分及中药复方可以通过提高机体胰岛素敏感性，减轻肝脏炎症和肝脏脂肪积累，延缓MAFLD的进程，可作为治疗MAFLD的新药进行进一步的临床研究及开发。例如，白藜芦醇通过抑制甾醇调节元件结合蛋白的蛋白水解切割，可抑制游离脂肪酸β-氧化及ROS的产生，并降低体内和体外胰脂肪酶的活性，显著改善胰岛素敏感性，从而阻止MAFLD的进展［33］。桔梗根提取物通过调节乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化和脂肪酸合酶的表达，可减轻胰岛素抵抗，显著减少高脂饮食诱导的肝损伤和高脂血症，以及肝脏脂肪变性［34］。毛钩藤提取物可以通过改善胰岛素敏感性，减轻肝脏炎症和肝脏脂肪积累，达到缓解MAFLD的作用［35］。苓桂术甘汤可以通过影响胰岛素抵抗和脂质代谢相关通路来减轻MAFLD［36］。柴胡疏肝散可以通过降低高三酰甘油血症、高血糖症和高胰岛素血症，上调脂联素mRNA表达和下调瘦素mRNA在肝脏中表达，改善胰岛素抵抗诱导的MAFLD［37］。

1.4 中药改善脂质代谢治疗MAFLD 肝脏是脂质代谢的重要器官。作为脂质稳态的中心调节器，肝脏负责协调新脂肪酸的合成、输出和随后的分配，以及它们作为能量底物的利用［38-39］。肝细胞将多余的膳食葡萄糖转化为脂肪，脂肪可以作为三酰甘油储存在脂滴中或用于生成磷脂［40］。在正常情况下，三酰甘油、胆固醇和磷脂一起组装成极低密度脂蛋白颗粒，可以分泌到血液中以脂滴的形式储存在其他组织中，从而防止三酰甘油在肝细胞的细胞质中积累［41］。当脂肪酸输入超过β-氧化能力时，积累的酰基辅酶A会被三酰甘油合成排出，导致脂肪在肝细胞中的超生理性积累（肝脂肪变性）［42］。

柑橘类黄酮、薯蓣皂苷、柴胡皂苷D、金蓟草及丹参泽泻汤等可以调控机体内脂质代谢水平，保护肝细胞，达到治疗MAFLD的目的。Kim等［43］发现柑橘类黄酮可以通过抑制肝脏胆固醇合成、酯化和脂肪酸合成相关酶的活性水平，同时增强脂肪酸氧化相关基因的表达和酶活性，从而降低肝脏胆固醇和三酰甘油含量，并减少脂滴积累，显著改善小鼠的肝脏脂质代谢来预防高胆固醇血症，可作为MAFLD的潜在治疗剂。Yao等［44］提出薯蓣皂苷可通过调节沉默调节蛋白1（SIRT1）/腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信号通路，显著减弱脂质代谢，认为应将其开发为治疗MAFLD的新药物。此外，Gu等［45］通过研究发现柴胡皂苷D通过协调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），抑制固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）依赖性脂肪酸生物合成，从而改善脂质稳态紊乱、治疗MAFLD。Berdja等［46］研究发现，金蓟草可通过发挥降血糖、降血脂作用，改善葡萄糖耐量和肝脏脂肪变性来纠正代谢紊乱和脂质积累，可治疗MAFLD并预防与MAFLD相关的肝脏并发症。Biao等［47］研究发现，丹参泽泻汤可以减轻MAFLD的血脂水平，减少游离脂肪酸的累积，缓解肝脏脂肪变性。侯敏等［48］研究发现，中药降糖消脂片可能通过调控芳香烃受体核转录蛋白1（BMAL1）表达，调节脂质代谢相关蛋白SREBP1、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs），减少肝脏总胆固醇、三酰甘油和游离脂肪酸的堆积，改善血脂质代谢，缓解MAFLD。此外，周凯旋等［49］通过网络药理学研究发现，补阳还五汤可通过多途径及多靶点，调节脂质代谢，减轻肝脏脂肪变程度，保护MAFLD患者的肝功能和肝脏组织。

1.5 中药改善胆汁酸（BAs）分泌治疗MAFLD BAs是脂肪吸收的必需分子。初级胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸及其次级代谢物的氨基酰基偶联物）是由肝细胞中的胆固醇合成，随后被分泌并排入胆囊，通过胆管暂时储存［50］。胆囊的餐后收缩将BAs释放到十二指肠［51］。在肠道中，BAs促进膳食脂质及亲脂性维生素的乳化和吸收［52］。到达回肠末端后，95% BAs几乎完全被重新吸收并通过门静脉再循环到肝脏。重吸收的初级胆汁酸与新合成的BAs一起被分泌回胆管。这个过程被称为胆汁酸肝肠循环，它可以有效回收和重复使用绝大多数BAs。然而，一小部分重吸收的BAs会绕过肝肠循环并到达体循环［53］。BAs作为肝脏中合成的两亲性类固醇分子的主要成分之一，排泄到胆汁中参与肝脏的各种生理和病理过程［54］。初级胆汁酸信号转导的改变会促使肠道微生物群的分布及葡萄糖、脂质的稳态发生改变，从而改变了肝脏的代谢表型，促使肝脏脂肪积累，诱导MAFLD的发生。

现代药理学研究表明，中药可以通过影响BAs的生成、分泌及代谢等，影响MAFLD的病理进展。Wang等［55］发现，金丝桃苷可促使与脂肪酸降解途径、胆固醇代谢途径和胆汁分泌途径相关蛋白质发生改变，促使法尼酯X受体（FXR）和肝X受体α（LXRα）的表达水平增加，调节胆固醇代谢和BAs代谢，降低脂肪生成水平，改善MAFLD的病情。另有研究［56］表明，冬青皂苷A1可以通过增加肝FXR和胆盐输出泵的表达，降低钠离子-牛磺胆酸协同转运多肽表达，调节肠道微生物群和BAs代谢，从而预防高脂肪饮食诱导的MAFLD并发挥降低胆固醇的作用。Zhong等［57］研究显示，灵芝多糖肽可通过FXR-小异源二聚体伴侣受体（SHP）依赖机制降低SREBP1c和游离脂肪酸的表达来抑制BAs合成，最终抑制脂肪酸合成，显著改善MAFLD。Chen等［58］研究表明，紫苏油可以增加大鼠肝脏内BAs和胆固醇的排泄，改善脂肪饮食引起的高脂血症，减轻肝脏脂肪变性，对MAFLD具有重要治疗价值。Li等［59］发现，水泽兰可以通过增加粪便中牛磺酸结合BAs的水平，降低肠道中FXR和成纤维细胞生长因子15（FGF15）的蛋白和mRNA表达水平，促进肝脏FXR活化和初级胆汁酸排泄，从而改善高脂肪饮食诱导的小鼠MAFLD。

1.6 中药调节肠道菌群治疗MAFLD 人类肠道微生物群主要由细菌、病毒和真菌等组成，是一个复杂的生态系统。肠道微生物群通过新陈代谢、消化、维生素产生、黏膜免疫反应和微生物相关分子模式的易位等方式来维持体内平衡［60］。肝脏是第一个通过门静脉血液暴露于肠道微生物产生的微生物产物和代谢物的器官［61-62］。因此，肠道微生物生态失调会直接或间接对肝脏稳态产生影响［63］。

现代研究表明，甘草酸二铵、柑橘皮粉、降脂颗粒及大柴胡汤等可以通过调节肠道菌群缓解MAFLD，保护肝细胞和肝功能。如Li等［64］研究发现，甘草酸二铵可以降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，减少产生内毒素的细菌（如脱硫弧菌）水平，并提高益生菌（如变形杆菌和乳杆菌）的丰度，增加产生短链脂肪酸的细菌（如瘤胃球菌科和毛螺菌科）的水平，显著缓解肠道低度炎症，增强肠道屏障功能，减轻MAFLD模型小鼠的体质量、肝脏脂肪变性以及肝脏炎症。Hu等［65］研究表明，柑橘皮粉可以通过增加粪杆菌属、乳菌属、杜氏菌属和拉克诺螺菌属的相对丰度，降低拟杆菌门、螺杆菌属和拟杆菌属的相对丰度，进而调节肠道菌群，减少肝脏脂肪堆积，抑制促炎细胞因子的释放，延缓MAFLD的进程。Wang等［66］研究报道，降脂颗粒可以通过剂量效应调节肠道菌群失调，减轻炎症水平，调节肝脏脂质代谢，有助于改善MAFLD。Cui等［67］研究发现，大柴胡汤可能通过改善肠道菌群失调和调节血清代谢，改善血脂异常以及增强肝脏的抗氧化能力，减少肝脂肪变性，改善MAFLD。

2 总结及展望

近20年来，MAFLD已经成为全球最常见的慢性肝病，全球患病率持续上升，是严重的公共卫生问题之一［68］。中药是中华民族在与疾病长期斗争过程中积累的宝贵财富，深入研究和科学总结中药治疗MAFLD的研究进展，将对世界医学发展和生命科学研究产生重要影响和积极意义。中药单体、单味中药及中药复方可通过调控多条相关通路，抑制细胞凋亡，调节免疫，缓解炎症，抑制过度的OS，逆转胰岛素抵抗，改善肝脏脂质代谢，调控BAs分泌及恢复肠道菌群稳态等方式，发挥其对MAFLD的治疗效果。因此，本文从调控肝脏炎症、OS、胰岛素抵抗、脂质代谢、BAs及肠道菌群6个方面总结归纳了现代科学技术推动下，中药治疗MAFLD的作用机制研究进展，以期为推动MAFLD的深入研究提供新的思路。

然而，本次综述也发现目前中药干预MAFLD的研究还存在以下有待改善的问题。首先，中药有效成分复杂，其多靶点作用与最终生物学效应之间涉及多条信号通路，但目前中药治疗MAFLD的研究多数集中在一条信号连接通路上的单一特异性结合蛋白的研究，而缺乏同时对其他信号功能活性蛋白以及其他信号连接通路功能完整性影响等的研究。因此，可以联合相关的药物-疾病靶点预测手段及基因编辑手段（如基因敲除动物模型、基因过表达动物模型等），进一步探究中药对不同信号通路间的协同作用，以利于更好阐明中药治疗MAFLD新的功能分子和网络关系。其次，可在传统的细胞及动物模型研究基础上，结合体外细胞三维模型及组织芯片等新型药物筛选模型，进一步明确中药有效成分的药效作用，随后逐步增加临床试验规模，重视大样本、多中心的随机对照研究，以期明确中药有效成分对MAFLD临床患者的治疗效果，为今后的临床用药推广奠定基础。最后，中药在减少MAFLD并发症和重症危重症发生率、降低病死率等方面具有潜在的优势，有待进一步的循证研究以提供依据。