新型抗体-药物偶联物T-DM1在乳腺癌治疗中应用的研究进展

刘海燕，朱大江，杨 韵，朱 婧，刘 杰，陈红宇，赵 林，韩丽娟，王宁霞

（广东佛山市妇幼保健院，广东 佛山 258000）

乳腺癌的发病率近年来逐年上升，其在我国女性人群中的发病率占所有恶性肿瘤的首位，其发病率和致死率分别占女性恶性肿瘤的25% 和15%，极大地影响着我国女性的健康[1]。乳腺癌的预后受肿瘤分期和分子分型的影响。在分子分型方面，20% ～30%的乳腺癌患者出现人表皮生长因子受体2（HER-2）过表达，其在生物学行为上具有侵袭性更强、易复发转移、总生存期（OS）短等特点[2]。抗HER-2 治疗的靶向药物曲妥珠单抗很好地改善了HER-2 阳性乳腺癌患者的预后, 但部分患者存在对抗HER-2 治疗无应答或耐药的情况，需要探索新的治疗靶点来提高这类患者的疗效。恩美曲妥珠单抗(T-DM1) 是新型抗体- 药物偶联物，具有类似曲妥珠单抗的生物活性，可特异性地将强效抗微管化疗药物DM-1 靶向释放到HER-2 阳性的肿瘤细胞内，强效及针对性地杀死肿瘤细胞[3]。目前的临床研究显示：在HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗中，T-DM1 可应用于HER-2 阳性局部晚期乳腺癌的新辅助治疗和晚期乳腺癌的解救治疗，T-DM1 的抗肿瘤活性效果好，且毒副反应少。2022 年CSCO 指南推荐将T-DM1 作为既往接受过抗HER-2 治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌的首选治疗方案。本文综述了T-DM1 的研究背景及理念、T-DM1的作用机制、逆转耐药的机制及不良反应，旨在协助指导T-DM1 的临床应用。

1 抗体-药物偶联物药物的研究理念

1913 年，德国免疫学家PaulEhrlich 提出将毒性药物选择性地靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念。曲妥珠单抗可以靶向阻断癌细胞的增长通路，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应（ADCC）激活免疫反应杀伤肿瘤细胞。曲妥珠单抗针对HER 家族中HER-2 的靶点通过产生人源化抗体IgG1起到抗肿瘤作用，在解救性治疗中，抗HER-2 靶向治疗可以显著改善转移性乳腺癌患者的预后[4]。在辅助治疗中，曲妥珠单抗已经成为HER-2 阳性可手术乳腺癌的标准治疗方案。新型药物研制中将靶向药物与细胞毒性药物偶联，可以靶向性地将细胞毒性药物作用在肿瘤细胞中，具有高效精准的抗肿瘤作用[5]。抗体- 药物偶联物（ADC）将抗体高度靶向性地与小分子强力细胞毒力相结合，在循环系统中不裂解。ADC 药物靶向针对肿瘤细胞，与细胞表面表达的抗原结合后，在胞内降解，在胞内发挥作用，使得在局部有很高的药物浓度，可以高效精准杀伤肿瘤细胞。

ADC 药物的研制过程中，曲妥珠单抗是第一个批准上市的应用在急性粒细胞白血病治疗的抗体药物。吉妥单抗（Mylotarg）属于偶联细胞毒性药物，其在Ⅲ期临床试验中被发现有致命的毒性[6]。吉妥单抗临床应用中毒性大的原因在于吉妥单抗偶联的细胞毒性药物对肿瘤的靶向性不强，定位率差，部分还未进入肿瘤细胞内就提前释放，连接体(Linker) 不稳定，在循环系统中更早的释放药物，导致药物的毒性较大。但第一代ADC 药物的局限性为新型药物的研发提供了方向。研究的方向是去选择更稳定的连接体和更合适的靶标，保证ADC 药物在循环系统中的稳定，在进入肿瘤细胞后才释放细胞毒性药物发挥抗肿瘤作用是关键[7]。

ADC 药物的结构要求是ADC 药物作为抗体需要有与抗原结合的位点，以靶向特异性抗原的单克隆抗体、高亲和力和半衰期长的IgG 分子，其中IgG1亚型具有相对强的抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应。曲妥珠单抗与DM1 偶联后仍然保持原有的抗HER-2 靶向治疗效应，其间需要一个连接体，在循环系统中稳定不裂解，仅在靶向细胞中裂解，释放毒素，产生高效的细胞毒性。曲妥珠单抗的问世，为ADC 药物提供了很好的载体。恩美曲妥珠单抗(T-DM1) 是曲妥珠单抗- 连接头- 微管抑制剂（细胞毒性药物）组成的抗体- 药物偶合物。T-DM1 的抗肿瘤作用既有靶向药物的针对性，又有细胞毒性药物高抗肿瘤活性的优势。T-DM1 具有合适的药物抗体比(DAR)，即每个抗体上链接的细胞毒性药物的个数一般是26 个。有研究指出，DAR 越大，ADC 药物的代谢速率越高，半衰期越短，全身毒性也越高。合适的DAR 是保证ADC 药物低毒高效的重要机制[8-9]。

2 T-DM1 的作用机制

T-DM1 的四步抗肿瘤机制为结合、内吞、降解、释放DM1[10]。体外实验的结果表明，DM1 与微管蛋白结合后，可抑制有丝分裂中微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体的动态平衡，促进DNA 解聚，促进肿瘤细胞凋亡[11]，可以克服曲妥珠单抗的局限性。与HER-2 表面抗原的亲和力方面，T-DM1 与曲妥珠单抗类似。其靶向性地与HER-2 区域受体结合后，通过细胞内吞作用进入肿瘤细胞内，在胞内的溶酶体中被蛋白酶降解，使得细胞毒性药物DM1 暴露释放，从而引发肿瘤细胞死亡[12]。相较于之前的靶向偶联化疗药物，T-DM1 的独特之处在于有稳定性较强的硫醚连接体，可最小化DM1 在循环系统中的裂解释放，从而可减小循环系统中的不良反应[13], 直到与HER-2表面抗原结合，被内吞后在胞内溶酶体的降解作用下才释放游离DM1，从而在肿瘤细胞内发挥细胞毒性药物的抗肿瘤作用。

3 临床研究

2012 年ASCO 首次报道的EMILIA 试验是T-DM1首个Ⅲ期研究，目的在于评价对比T-DM1 与拉帕替尼联合卡培他滨进行晚期一线治疗的安全性和有效性。结果表明，在安全性方面，T-DM1 组3 ～4 级的毒副反应发生率低，患者的总体耐受性良好[14]。Ⅱ期TDM4450g 研究报告显示T-DM1 的临床疗效优于单药化疗联合抗HER-2 的靶向治疗。亚组研究中显示，发生脑转移的患者，其DFS 和OS 可明显延长[15]。2018 年的一项研究[16]中为新辅助治疗后未达到pCR 的HER-2 阳性早期乳腺癌患者进行后续分组优化治疗, 分别予以14 个周期的T-DM1 或曲妥珠单克隆抗体辅助治疗。该研究结果显示:TDM1 可使患者3 年无侵袭性疾病生存率提高11.3%，使肿瘤侵袭风险降低50%。这提示，T-DM1 对HER-2 阳性早期乳腺癌患者也具有重要价值。对于PIK3CA 突变的患者，TDM1 在其早期乳腺癌中的疗效不受影响[17]。ADC 药物能逆转耐药的机制：针对HER-2 基因的靶向中，PI3K/AKT 通路发挥重要的作用。既往研究显示，抑制PI3K/AKT 信号通路的表达能抑制肿瘤细胞的增殖，而AKT 的磷酸化是通路信号转导的主要方式。PIK3CA 突变AKT 通路受损使得单纯靶向治疗效果差，可导致抗HER-2 治疗的失败[12]。AKT 旁通路激活使得抗HER-2 治疗的效果差，在PI3K/AKT 通路突变患者中，在HER-2 的表达很好的亚组中，抗HER-2 的效果依然较差。T-DM1 能逆转耐药是因为T-DM1 靶向结合后，细胞毒性药物内吞发挥杀伤作用可以不受PI3K/AKT 通路的影响，从而能逆转抗HER-2 治疗的耐药性[18]。抗HER-2 治疗的耐药机制可能存在PIKCA 突变，T-DM1 的作用机制提示能逆转耐药，T-DM1 的敏感性不会对获得性PIKCA 突变的人群产生疗效的影响[12]。TDM1 克服PIK3CA 突变使得ORR、DFS、OS 不受影响。T-DM1 对细胞周期有明显的G2/M 期阻滞作用，导致T-DM1 具有明显的杀伤作用[19]。

4 ADC 药物的不良反应

2010 年开始的Ⅰ期临床试验TDM3569 显示T-DM1 最常见的不良反应为血液学毒性（如血小板减少、贫血）及消化系统的毒性（如转氨酶升高、乏力以及呕吐）。关于T-DM1 不良反应的荟萃分析显示，最常见的不良反应为乏力（46.4%）、恶心（43%）、血小板减少（32.2%）。3 ～4 级严重不良反应中最常见的为血液学毒性中的血小板减少（11%）和肝功能受损〔血清转氨酶升高（43%）〕。部分患者会出现间质性肺病（ILD），＞2 级ILD 患者建议接受糖皮质激素治疗[20]。多中心研究显示了T-DM1 在治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和药代动力学特征。2019 年公布的大样本相关毒副反应的研究数据显示，T-DM1 使用后出现的严重不良反应主要是血液学毒性，表现为血小板减少和贫血[7]。

5 总结与展望

基于目前的治疗，乳腺癌患者面临耐药或无应答的情况，新型抗癌药物的研制能进一步提高乳腺癌患者的预后。T-DM1 作为新型抗体- 药物偶联物，具有曲妥珠单抗的生物靶向性，可特异性地将强效抗微管化疗药物DM1 释放在HER-2 阳性的肿瘤细胞中，进一步改善了HER-2 阳性乳腺癌患者的预后，提高这类患者的疗效。目前的临床研究显示，在HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗中，T-DM1 可作为既往接受过抗HER-2 治疗失败后的HER-2 阳性乳腺癌的首选治疗方案，一线治疗中肿瘤客观缓解率能达到60% 以上，部分患者对治疗低反应使得对T-DM1 的耐药机制及作用的信号通路等问题仍需要进一步研究。临床研究显示：对于HER-2 阳性乳腺癌患者，T-DM1 在辅助治疗和新辅助治疗中都具有重要价值，且毒副反应较小，部分对曲妥珠单抗会存在治疗耐药，但T-DM1 能逆转抗HER-2 治疗的耐药性。目前T-DM1 对HER-2 阳性乳腺癌及其他实体瘤的治疗及临床试验都正在开展，T-DM1 药物的有效性及毒副反应数据会更加完善，我们期待这能够给HER-2 阳性乳腺癌患者的治疗提供更好的选择。