从“升降学说”论非酒精性脂肪性肝病病机

王心微 李水芹

1.成都中医药大学临床医学院 (四川 成都，610075) 2.成都中医药大学附属医院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一类无过量饮酒史与其他明确的肝损因素，以肝细胞内脂肪过度储积、变性为主要病理特征的肝组织学改变[1]。近年来随着人们饮食结构与生活方式发生改变，NAFLD已发展为我国第一大慢性肝病，其患病率高达25%[2]。现代医学治疗NAFLD常采取的药物以保肝、调节血脂紊乱、改善胰岛素抵抗(IR)为主，但长期药物治疗可能会损害患者的肝功能[3]。中医学通过独特的理论体系与辨证论治展现出了广阔的研究与应用前景，受到了广泛关注。

NAFLD未有确切的中医学定义，当今学者依据其临床特点将其归属于“积聚”“胁痛”“肥气”等范畴[3]。过食肥甘厚味、劳逸不当、过度忧思是NAFLD的常见起因，继而导致脾胃损伤，升降失常，清浊混杂，甚则滋生痰瘀，积损肝络，形成本虚标实之证。“百病皆生于气”，异常的气机升降运动贯穿了NAFLD病机演变过程，由气机失调导致功能性损伤，继而损及血分形成实质性损伤，最终出现器质性病变。

1 升降学说概述

作为中医基础理论的重要组成部分，升降学说揭示了自然界万物之间或内部自身相互作用与转化的客观规律，并从动态视角阐明了机体的稳态机制。“非出入则无以生长壮老已，非升降则无以生长化收藏”，气机的升降出入是维持生命活动的根本动力，无论是一呼一吸、一动一静，还是气血运行、津液代谢都赖之于气机的正常升降才能得以实现。若气机一旦失衡，“出入废则神机幻灭，升降息则气立孤危”，人体内环境的相对稳态也会随之打破，导致脏腑功能紊乱，杂病丛生。“升水木而降火金，其权在土，土气不运则四维莫转”，在机体气机升降平衡中，脾胃居于中焦，交通机体上下，是五脏气机得以升降的枢纽。肝喜条达，肝升胆降须脾胃之枢转才能正常运行，“肝气宜升，然非脾气之上行，则肝气不升”。若脾胃之气滞涩，亦须赖之于肝气疏泄之功才归于畅达，从而升清阳，降浊阴。四脏相互协调，当升则升，该降则降，升降有常，各司其职，机体才能生机勃勃。

2 从“升降学说”探讨NAFLD病机特点

2.1 NAFLD发病之本——脾虚失运，升降失衡 饮食的消化吸收与脾胃气机升降得当息息相关，“饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精，……水精四布，五经并行”，谈饮食不离脾胃，脾气充则水谷精微得以生成，继而脾气散精、肺气宣降，从而维持人体正常的物质与能量代谢。若厚腻之品摄入过多，超过了脾气枢转的阈值，“溢于外，则皮肉膏肥；余于内，则膏肓丰满”，将导致肥胖或者内脏脂肪沉积。“过逸则脾滞，脾气滞则少健运，则饮停湿聚矣”，脾在体合肉，主四肢，劳逸得度，则脾胃气机自然调达；反之，好逸恶劳，疏于运动，则脾胃气机升降不利，运化失职。

若脾脏长期处于“超载”状态，气滞日久，脾气渐虚，构成NAFLD发病的前驱因素。脾虚不运，升降不利，痰湿渐成，膏脂聚生，从而壅滞肝络，促进NAFLD形成。在NAFLD初期，由于脾胃枢转尚能代偿，常无明显症状出现，但部分病人由于素体脾虚，枢机不利，可表现为“清气在下，则生飧泄，浊气在上，则生瞋胀”的病理状态，即肝区不适、胸闷、口苦、食欲减退、腹泻等消化道症状。在此阶段，若NAFLD处于持续稳定的状态，可以通过控制饮食、增加运动的方式以畅达脾胃气机进而逆转病情，研究发现体质量减轻能有效改善肝组织学特征[4]。另外，林珍珍等[5]通过血清铁蛋白水平、超声分级对125例NAFLD患者进行证型研究，发现肝郁气滞证、肝郁脾虚证轻度NAFLD患者明显多于其他证型，分别占比76%、64%，证实气滞与脾虚在NAFLD初期的病机演变中扮演着重要角色。

2.2 NAFLD病机关键——痰湿内阻，积损肝络 除了饮食等因素的影响，NAFLD还是多种代谢紊乱的并发症，如糖尿病、肥胖、代谢综合征、高脂血症等，其根本的内在机制追究于气机的升降失衡，从而形成整体与局部阴阳的失衡。“升降者，里气与里气相回旋之道也”，脏腑本身与脏腑间的物质代谢与能量转化依靠气机升降协调才得以正常运行，若升降不调，或降之不及，或升发太过，或升降反作，均会导致机体整体性失衡。

在发病机制认识上，“二次打击”学说为大多数学者所认同[6]。其中“首次打击”即指因IR造成的肝脏内甘油三酯堆积，肝脏耐受能力降低；“二次打击”指在IR和高胰岛素血症状态下，因脂肪酸合成和转输增多，游离胆固醇、游离脂肪酸及其代谢产物引起系列生化反应，进而导致炎症、纤维化等病理改变。现代研究表明[7]，IR是NAFLD发病机制中的关键环节。早在100年前，我国医学泰斗张锡纯就提出了解剖学中的“胰腺”应归属于中医学“脾”范畴的观点。近来，越来越多的现代学者也认为胰岛素的生物效能与脾的生理、病理机制在一定程度上相吻合[8，9]。当发生IR，葡萄糖摄取无力、脂代谢紊乱与脾虚失健、脾不散精的中医学观点相吻合。气机调畅必定以气充足为其根，气的充足又以气机调达为其基。若脾虚失健，必然气机不利，升降失衡，清浊相混，痰湿生化，流于血脉，壅滞肝络，形成脂肪性肝病。目前有研究发现痰湿转运与存在于肝细胞中的水甘油通道蛋白9有关[10]。当水甘油通道蛋白9表达过度时，大量甘油从血液进入肝细胞，导致肝细胞出现脂肪变性，这从代谢组学的角度为NAFLD的中医病机阐释提供了重要依据。在治疗方面，参苓白术散是健脾祛湿的经典方。黄裕华等[11]通过对NAFLD大鼠Kupffer细胞mTORC1/STAT3信号通路研究证实，参苓白术散可借助mTORC1、STATS相关基因的表达，改善肝脏脂肪蓄积与炎性状态，其君药之一的白术更被证实其多糖可以明显减轻NAFLD大鼠肝组织病理损伤，降低游离脂肪酸(FFA)、TG、AST、ALT水平，降脂效果与罗格列酮相当[12]，揭示了健脾祛湿方对NAFLD的治疗作用。

2.3 NAFLD恶化因素——瘀热痰结，酝酿成毒 气机升降失衡(如气化、温煦、推动等功能失常)致使气血津液不能正常运行或化生，从而产生痰、瘀、毒等病理产物；而随着病理因素的蓄积又会导致气机运行的进一步不畅，久而伤及血分形成实质性损伤。调查显示[13]，有10%～20%的NAFLD会向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)转变。现在普遍认为NASH是NAFLD进展恶化为肝硬化、肝细胞肝癌等的重要环节[14]，有研究显示NASH患者中由检测Burnt积分确定的进展性肝纤维化比例已达到40.76%[15]。

“气也……变则病，生痰动火，升降无穷，燔灼中外，血液稽留，为积为聚”，若气机紊乱日久，气血痰浊停滞于内，气行“道路”堵塞不通，则升降逾乱，如此不断反复循环，毒邪不断蕴积，肝脏损伤日益严重，病情恶化，将逐渐发展为肝硬化、肝癌。NAFLD病情恶化正在于瘀热痰结共蕴所成之“毒”。“血受湿热，久必凝浊”，痰浊郁久不去，深入营血分，气滞血瘀，且日久易化热，湿热胶着，流注经脉，导致脉络瘀阻，蓄而不去，积于胁下则伤肝。此处之“毒”与现代医学脂毒学说相吻合[16]，即细胞脂毒所引起的一系列脂毒效应(脂肪酸的超负荷氧化所引起的氧化应激、内质网应激、炎症反应以及脂代谢相关产物DAG等造成的肝脏IR等)是推进NAFLD向NASH、肝硬化恶化的关键环节。另外，研究证实痰瘀互结与脂质代谢紊乱关系尤为密切，谢长飞等[17]通过对常见5种中医证型的NAFLD与临床指标的关系研究发现痰瘀互结证与TC(r=0.14，P<0.001)、TG(r=0.13，P=0.01)有显著相关性，其血清脂肪因子表达具有突出的特点。张艳彬[18]对246例NAFLD患者调查显示，瘀血质患者均为痰瘀互结证，占比100%。徐亮等[19]对523例NAFLD患者研究发现重度NAFLD患者主要证型为痰瘀互结证，印证了痰瘀互结在重度NAFLD病机中的重要作用。另外，现代研究证实三七、姜黄等经典化瘀药能有效改善NAFLD病程中“二次打击”[6]。如三七总皂苷有降低NAFLD大鼠血清瘦素、肝指数，增强抗氧化能力的作用；姜黄素可以使NAFLD大鼠脂肪变性程度降低，改善IR，抗氧化应激，抑制肝脏炎症反应的作用。

3 从升清健脾，清肝降浊治疗NAFLD

“治积之法，理气为先”，使“气从以顺”，则疾病自安。脏腑各自有独特的升降特性，故在治疗过程中宜重视脏腑之间的整体关系，应用药物的升降沉浮趋势顺应这种规律，因势利导，则升降状态自然归于稳态。“欲治肝者，当升脾降胃”，脾升清、胃降浊，共为土脏，乃一身气机之枢纽与调理升降的核心。肝病应以脾胃之气机枢转为治疗首要，令气血生化有源，复旧有望，也以防因气机之壅塞，形成肝病能愈而不得愈的局面。“脾……其主肝也”，肝脾间存在土虚木乘或木郁克土的病机关系，故健脾亦勿忘顾护肝的疏泄调达，气机才能真正升降有度。故拟“升清健脾，清肝降浊”为治则，一者顺应“补脾必以疏肝，疏肝即所以补脾也”的原则，疏补兼施，虚实同治；二者强调脾胃在维持整体气机调畅的核心脏腑作用，沟通上下，升降得调。

气有升降枢转，药也有升降沉浮之不同，可见用药正如用兵遣将，一则需要探查“敌情”，才知如何安排“气机调整战略”；二则据己方将士“调气”之功所不同，而考察如何遣兵与布阵，气逆则顺之，气乱则理之，从而实现精准用药，高效治疗。如冯全生教授常用柴胡疏肝散合参苓白术散灵活加减使用，健脾益气以升其清、疏肝理气以降其浊[20]。名老中医施维群教授自拟以决明子、炒山楂、丹参为主药的调脂方，据气机升降、肝脾脏腑关系、NAFLD的致病因素从而灵活加减，有健脾疏肝、降浊利湿之功效[21]。在药物的加减使用上，健脾化浊药物常选白术、黄芪、陈皮、茯苓等；疏肝理气常用药物有柴胡、橘红、郁金等。国医大师路志正就正是把调升降作为“燮阴阳”之根本，强调持中央为调升降的核心，运四傍为调升降的手段，纳升降于诸法之中[22]，从而谨察阴阳，以平为期。

4 小结

NAFLD发展隐匿，死亡风险随着肝纤维化的程度加重而显著增加[23]，所以尽早干预非常重要。气机升降失衡作为NAFLD发生发展的关键病机，贯穿病情始终。辨析中医学传统理论“升降学说”在NAFLD的中医学发病机制的作用，强调治疗中应顺应气机的升降特点，协调脏腑间的整体关系，以药物之偏性纠正气机升降之逆，为NAFLD在临床的个体化治疗提供重要的指导作用。