卒中后持续性头痛的研究进展

张祎，渠文生，骆翔

作者单位华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科 武汉430030

卒中是中国居民的头号死亡原因[1]。卒中幸存者可能出现多种并发症，如肢体功能障碍、抑郁状态、认知障碍和卒中后疼痛（post-stroke pain，PSP）[2,3]等，严重降低卒中患者的生活质量。卒中后临床关注的重点是促进神经功能恢复和减少复发的风险，卒中相关性头痛等并发症往往被忽视和治疗不足。

PSP是指脑血管意外后中枢神经系统受损引起的神经病理性疼痛，是卒中常见的后遗症之一，卒中相关性头痛是PSP常见的一类[4]。2018年国际头痛疾病分类第3 版（ICHD-3）更新了头颈部血管疾病引起的头痛标准[5]，更明确地表述了头痛与卒中之间的时间关联。在6.1.1.2 和6.2.4 项中定义了归因于缺血性卒中和非创伤性颅内出血的持续性头痛，这组头痛被称为“卒中后持续性头痛”（persistent headache attributed to past stroke，PSPH），即缺血性卒中或非创伤性颅内出血相关的头痛，常常在卒中早期出现，但症状在病情稳定后仍持续存在超过3月甚至数年[6]。

迄今为止，PSPH 的流行病学、临床特征、潜在的病理生理学和治疗方法等并没有形成统一的共识。本文综述了PSPH 相关概念和研究现状，通过与卒中后急性头痛等的对比，进一步认识PSPH，为今后该病的临床研究和诊疗提供思路。

1 PSPH的诊断要点和鉴别

ICHD-3（6.1.1.2+6.2.4项及附件）标准中给出了PSPH 的诊断要素：①已知脑卒中可以导致头痛。②证据表明头痛的发生和脑卒中之间有因果关系（至少满足以下中的两条）：a)头痛和脑卒中的发生有锁时关系；b)头痛随着脑卒中的恶化而恶化，改善而改善；c)头痛的性质符合脑卒中导致的特征；d) 存在其他支持此因果关系的证据；e) 不能被ICHD-3 其他诊断很好地解释。③在脑卒中被充分救治或者自发缓解后，头痛仍然持续，时间超过3个月。④不能被ICHD-3其他诊断很好地解释。

头痛是新发脑卒中常见的症状，卒中相关性头痛通常可出现在卒中前兆期、发生时或者发生后，即二者有密切的锁时关系。ICHD-3 将伴随卒中其他症状早期出现，但是在3月内消失的头痛，定义为“卒中相关急性头痛”。通常这种头痛在卒中72 h内发生[7]。卒中症状发生前72 h 内出现的头痛，称之为“前哨头痛”；前哨头痛也可以出现在卒中前7 d内[8]。对于PSPH，多数研究建议将发生时间窗锁定在卒中症状出现前的72 h，至卒中发生后7 d 内[9]。对于“持续性”，3 个月的症状持续期是通行的规则。PSPH的头痛表现可以持续至卒中后数月甚至数年，往往在卒中功能损害症状改善后依然存在。

晚发的（例如卒中发生7 d后）新的持续性头痛并不少见，是否认定为PSPH 仍有很大争议。当患者存在既往头痛病史时，常常会造成诊断混淆。如果卒中后发生的头痛在强度、频率和特征上与既往头痛不同，倾向于诊断PSPH。一些可以归因为其他头颈部血管障碍的头痛类型，不诊断为PSPH。这些疾病包括：颈动脉夹层、可逆性脑血管收缩综合征和脑静脉系统血栓形成等[5]。

除了锁时关系外，脑卒中引发的头痛性质有一定的特点。例如，卒中相关的急性头痛，倾向于在局灶性神经功能损害的同时出现，表现为紧张型特征，持续约3～4 d，强度为轻度至中度[9]。PSPH的头痛约50%呈现类紧张型头痛，31.3%呈现类偏头痛样症状；超过半数患者经历轻度至中度疼痛[10]。

2 PSPH的流行病学数据和临床特征

2.1 发病率

一项多中心研究观察了卒中后不同时期的疼痛情况，在卒中90 d后仍有1.82%的患者存在头痛[11]。Hansen等[12,13]的研究发现，在卒中3年内，11.7%的患者经历过新发的持续性头痛；既往存在头痛的患者更容易出现新发的头痛；在出现新发头痛的患者中，以“脑出血”为诊断的患者比例更高；在3个月和6个月时，分别有23%和23.4%的患者存在持续性头痛，15.3%和13.1%的患者新近出现持续性头痛。也有研究发现10%的患者在卒中16 个月后出现新发头痛[14]。另一项研究在卒中后的6个月至2 年，随访调查卒中后相关疼痛，发现持续出现的头痛发生率为10.8%，头痛症状可能会随着随访时间延长，发病率会下降[15,16]。具体的流行病学数据，需要在确定的疾病诊断框架下进行，因此PSPH的准确发病率尚不明确。综上文献，在随访3个月～3年的多项研究中，卒中后出现持续性头痛的发生率大约为1.82%～23.3%[11-16]。

2.2 危险因素

在卒中相关头痛的研究中，卒中发作后出现的新型头痛与低龄、女性、心源性栓塞、后循环卒中、＞15 mm梗死、小脑梗死、发病时美国国立卫生院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分较低、大动脉粥样硬化比率低有关。这些可作为发生卒中后头痛的预测因素[2,10,11,15]。睡眠不足，较少的体力活动，既往有紧张型或血管性头痛病史，也与卒中后新发头痛有关[8,17]。抑郁、疲劳和睡眠呼吸暂停的存在，也提示卒中相关性头痛的高发[18]。

2.3 临床表现

Hansen 等[13]的研究详细地探讨了PSPH 的临床特征，在卒中后3个月和6个月时，平均头痛严重程度为中度（严重程度为5/10级）；3年后，在那些有PSPH的患者中，62%～70%报告中度至重度头痛（＞4/10级）。这表明，PSPH可能比卒中后急性头痛发作更频繁，症状更严重。此外，研究还发现PSPH的严重程度与临床脑卒中的严重程度无统计学关联[11]。根据国际头痛学会标准进行特征分类，PSPH 更多表现为类紧张型头痛（43%～49%），少部分是类偏头痛（28%～42%），经常伴有恶心（44%）、呕吐（23%～40%）、畏光和畏声（25%）[8,17,19]。

2.4 与卒中部位及TOAST分型的关系

脑梗死病灶的位置与头痛的产生有关。缺血性卒中引发的头痛更容易出现在前循环梗死的同侧和后循环梗死的枕部。后循环卒中的头痛明显多于前循环。在卒中急性期使用病变映射方法研究缺血性卒中的位置与头痛的发生关系，结果显示，病变位于岛叶皮质、小脑和躯体感觉皮质的卒中患者最常出现卒中相关性头痛[20,21]。

腔隙性脑梗死患者中头痛的发生率为5%～23%[22,23]，与其他病因相比，这种卒中引起头痛的频率较低[24]。大动脉狭窄或闭塞性脑卒中和心源性脑卒中引起头痛的概率较高[25]。

2.5 与PSPH并存的其他症状

卒中相关性头痛是PSP中较为常见的一类临床症状。除头痛外，肌肉骨骼疼痛（包括肩膀半脱位）、痉挛相关疼痛等常常与PSPH 合并出现，影响卒中患者的长期预后及生活质量[12,26,27]。卒中后情绪障碍、睡眠障碍和卒中后疲劳常常与卒中后疼痛有关[28,29]，但却少有文献能够阐明这些卒中并发症与卒中后头痛之间的关系。一项研究发现，卒中后疲劳是卒中后6 个月头痛的重要危险因素[15]。这些并发症与卒中后头痛共同影响卒中患者的生活质量，临床上需要更进一步的评估和研究。

3 可能的病理生理学机制

PSPH的独特发病机制目前尚缺乏研究。依据急性脑卒中后头痛产生的潜在机制，推测PSPH的发生和发展主要与以下3个方面相关：

3.1 炎症反应

卒中斑块或栓子可引起血管内皮的无菌性炎症，释放相应的细胞因子，包括白细胞介素（interleukin，IL）-6、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，致血管扩张，通过机械牵拉刺激血管周围神经末梢，引起痛觉[30]。有研究发现进展型卒中患者脑脊液中谷氨酸、IL-6和NO浓度显著高于非进展型卒中患者，伴有头痛的患者中这些生物标记物的浓度显著高于非头痛患者[31]。炎症因子对中枢或周围的伤害性感受器产生刺激，致其激活甚至敏感化，从而导致卒中相关头痛的持续性。

3.2 关键脑区结构的损害

大多数研究发现，后循环卒中更多地引发卒中后头痛，是因为该部位有密集的血管周围神经支配。三叉神经核团及丘脑等痛觉敏感区域都是由大脑后动脉供血。三叉神经核缺血导致三叉神经系统功能障碍和异常激活，脑干5-羟色胺能神经核团缺血和功能障碍，甚至硬脑膜（一种疼痛敏感的结构）缺血。这些过程都被假定参与了卒中后头痛的发生[32]。

脑梗死可破坏中枢疼痛调节相关的脑结构，特别是脑干、岛叶或体感皮质[33]。值得注意的是，这些区域的结构和功能改变，以及扣带和眼窝前额皮质，都与慢性偏头痛和慢性紧张型头痛有关[34]。痛觉通路的中枢敏化也可能导致卒中相关性头痛的持续性存在或者慢性化[35]。

3.3 感觉控制系统功能紊乱

中枢卒中后疼痛（central post-stroke pain，CPSP）可被认为是一种神经传入障碍和神经元高兴奋性引起的神经性疼痛综合征，由中枢感觉系统卒中引起的CPSP 的特征是脊髓丘脑束的改变和丘脑、岛叶和前扣带皮质的兴奋性或去抑制。这些区域与运动皮质有丰富的联系和相互作用，可能干扰运动皮质内的兴奋性，导致皮质去抑制（spreading depolarization，SD）的发生，以及短间隙皮质内抑制（short-interval intracortical inhibition）的减少[4,36]。脑卒中后的痛觉感受信息输入导致中枢敏感化，从而引发疼痛的持续[35]。

4 临床治疗

PSPH 的治疗目前还缺乏循证指南。根据头痛特征治疗PSPH可能是合理的，尽管这种方法缺乏证据。

4.1 药物治疗

具有偏头痛特征的PSPH 可采用类似的治疗策略，例如急性期的非甾体类药物；曲普坦类和二氢麦角碱类药物由于其存在收缩血管的作用，可能存在禁忌；应用托吡酯、丙戊酸、β受体阻滞剂和阿米替林等，是可以考虑的维持性治疗方案[37]。药物的选择需要结合患者的药物使用禁忌和相互作用等，进行必要的调整和探索。A 型肉毒毒素用于慢性偏头痛[38]，有时也用于难治性紧张性头痛，是否可以用于PSPH的治疗尚需探索。

4.2 非药物治疗

可能有效的非药物治疗策略，包括运动、认知行为治疗和生物反馈，是治疗PSPH的低风险策略[18]。认知行为疗法，被证明对心理健康和某些慢性疼痛状况的管理有益。生物反馈疗法通过控制心率和肌肉张力等，帮助患者建立好的自主神经功能状态，从而达到放松和减少头痛的效果[39]。中医学针刺疗法和其他的神经调节方法，也可能帮助患者获益[40]。

5 未来展望

PSPH作为独立的头痛类型，仍然需要强化的证据；这种类型头痛的临床特点相对明确，但是特征性的表现仍不明确，需要进一步的前瞻性队列研究来探讨其临床特点和对卒中患者的影响；PSPH 的发病机制还缺乏统一的认知，通过动物实验、功能影像学和电生理等方法可以帮助研究者进一步明确PSPH的发病机制，找到针对此种头痛的干预策略。