母乳气味对减轻新生儿操作性疼痛效果的Meta分析

李宛霖，云 洁，何思颖，周子淇，何 玲

1.成都中医药大学，四川 610032；2.成都中医药大学附属医院

嗅觉是人类基本的生理感觉之一，胎儿嗅觉感受器在妊娠的第8周开始出现，并在孕中期24～28周成熟，从妊娠后期起，胎儿就具有检测、选择性编码、记忆和检索气味信息的能力[1]。胎儿出生前就具有识别羊水中气味的能力，这与母亲摄入的食物种类和母亲气味有关[2]。从胎儿期向新生儿期转换时，新生儿通过嗅觉信号直接接触母亲的乳头[3]。新生儿出生后，即便没有任何产后接触就能够识别母亲身体和母乳中的气味[4]。母乳气味刺激可引起新生儿面部活动、呼吸、血氧饱和度和心率等改变[3]。出生30～90 min内，新生儿就能识别嗅觉刺激，并且能够产生嗅觉记忆[2]。新生儿表现为更喜欢熟悉的母体羊水气味及母乳气味，特别是初乳的刺激[5]。疼痛是新生儿面临的一项严重不良刺激，在新生儿重症监护病房(NICU)，每位患儿每天经历2～15次有痛感的操作，如足后跟采血、气管内吸痰和静脉穿刺[6]。反复的疼痛刺激可能会对早产儿和足月儿产生短期和(或)长期的不良后果[7]。非药物性干预措施是新生儿疼痛管理的重要组成部分，母乳气味刺激属于非药物性干预措施。虽然新生儿母乳气味缓解疼痛、维持镇静效果的潜在机制尚不清楚，但在幼鼠、幼犬等动物实验中已经证明了母乳气味刺激可引起类阿片物质的释放[3]。因此，推测新生儿母乳气味刺激可能引起神经肽系统的激活，促进胆囊收缩素的释放。胆囊收缩素是一种阿片调节物质，可促进生物个体对应激源的适应性，并可通过增强阿片活性而达到镇痛效果[8]。近年来，国内外已陆续开展母乳气味减轻新生儿操作性疼痛的效果研究，并将其与其他气味比较，但目前多处于小样本的临床探索阶段。本研究旨在总结和评价母乳气味对新生儿操作性疼痛的干预效果，为临床应用提供科学的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)和维普数据库(VIP)。检索时限为建库至2022年1月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。英文检索词为：“infant，newborn/infants,newborn/newborn infant/newborn infants/newborns/newborn/neonate”“milk，human；breast milk/milk，breast/human milk”“odorants/odor/odour/smell/scent”。中文检索词为：“新生儿/足月儿/早产儿/极低出生体重儿/超低出生体重儿/婴儿”“气味/母乳气味”。同时追溯纳入文献、主题相关文献和综述等参考文献，以保证查全。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究设计类型：随机对照试验(RCT)；②研究对象：新生儿科或NICU住院、无嗅觉障碍、接受致痛性操作且操作前未接受镇静或镇痛药物的新生儿，包括早产儿和足月儿；③干预措施：干预组在患儿致痛性操作过程中给予母乳气味刺激。对照组在此过程中给予常规护理/羊水气味刺激,香兰素气味刺激/配方奶气味刺激/母亲气味刺激/其他母亲母乳气味刺激;④结局指标：疼痛量表评分、哭闹持续时间。

1.2.2 排除标准

①与其他感官刺激相结合的多模式干预；②研究类型为个案、综述、专家意见、动物实验、会议文献；③重复发表的文献；④未获得全文的文献；⑤文献中数据不完整或者研究数据无法进行合并分析；⑥非中英文文献。

1.3 文献筛选与资料提取

根据文献的纳入和排除标准，由2名评价员通过阅读标题、摘要及全文，独立完成对文献的初步及进一步筛选。两人共同制定提取数据的表格后，独立提取数据，完成后交叉核对，如遇分歧则由导师协助判断。提取内容包括作者、发表年限、发表国家、样本量、新生儿胎龄、致痛操作类型、干预措施、结局指标等。

1.4 文献质量评价

由2名评价员按照Cochrane手册[9]针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧则由导师协助判断。RCT的评价内容包括随机序列产生、对随机方案的分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

采用Stata MP 14.0软件进行数据分析。连续性定量资料采用加权均方差(MD)或标准化均方差(SMD)、95%置信区间(CI)作为效应指标。采用Q检验对纳入研究间的异质性进行检验，若P≥0.1且I2≤50%，说明各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，说明各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。通过敏感性检验分析异质性来源和研究结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索数据库获得相关文献312篇，经逐层筛选后最终纳入10篇文献[10-19]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征和方法学质量评价

10篇文献[10-19]均为RCT，共纳入769例新生儿，其中早产儿455例，足月儿314例。纳入文献的基本特征见表1。纳入文献偏倚风险评估结果见图2。

表1 纳入文献的基本特征

(续表)

图2 纳入文献偏倚风险评估图

2.3 系统评价与Meta分析结果

2.3.1 疼痛评分

有9篇文献[10-16,18-19]比较了母乳气味刺激缓解新生儿致痛性操作的效果。其中8篇文献[10-13,15-16，18-19]报告了操作中的疼痛评分，8篇文献[10-16,18]报告了操作后的疼痛评分，量表为PIPP的6篇[10,12-15,19]、DAN的1篇[10]、NIPS的3篇[11,16,18]。在致痛性操作中及操作后的异质性检验结果均显示，P<0.1且I2>50%，选用随机效应模型进行分析。对照组所采用的气味包括无气味[10-13,15,19]、羊水气味[11,13]、母亲气味[13]、香兰素气味[11,15]、配方奶气味[14,16,18]和其他母亲母乳气味[19]，依据对照组的气味不同进行亚组分析，对于只含1项研究的亚组进行系统评价。Meta分析结果显示，①在致痛性操作中及操作后，母乳气味组的疼痛评分低于无气味组，差异有统计学意义[SMD=-1.04,95%CI(-1.62,-0.45),P<0.05]、[SMD=-0.46,95%CI(-0.79,-0.14),P<0.05]；②在致痛性操作中及操作后，母乳气味组与羊水气味组疼痛评分比较，差异无统计学意义[SMD=-0.14,95%CI(-0.54,0.27),P>0.05]、[SMD=0.10,95%CI(-0.31,0.50),P>0.05]；③在致痛性操作中及操作后，母乳气味组与香兰素气味组疼痛评分比较，差异无统计学意义[SMD=-0.29,95%CI(-1.16,0.57),P>0.05]、[SMD=-0.60,95%CI(-1.36,0.16),P>0.05]；④在致痛性操作中及操作后，母乳气味组疼痛评分低于配方奶气味组，差异有统计学意义[SMD=-1.62,95%CI(-1.97,-1.27),P<0.05]、[SMD=-1.69,95%CI(-2.00,-1.38),P<0.05]。系统评价结果显示，文献[13]比较了足跟采血中及采血后母乳气味组与母亲气味组的疼痛评分，差异无统计学意义(P>0.05)；文献[19]结果显示，在接种乙型肝炎疫苗过程中母乳气味组疼痛评分低于其他母亲母乳气味组，差异有统计学意义(P<0.05)。操作中及操作后疼痛评分森林图见图3、图4。

图3 操作中疼痛评分森林图

图4 操作后疼痛评分森林图

2.3.2 哭闹时间

5篇文献[10,13-14,17-18]报告了操作中和/或操作后或镇痛干预全程的哭闹持续时间。对照组包括无气味[10,13,17]、羊水气味[13]、母亲气味[13]、香兰素气味[17]和配方奶气味[14,18]，依据对照组的气味不同进行亚组分析。系统评价结果显示：①1篇研究[10]比较了母乳气味与无气味对致痛性操作中及操作后新生儿哭闹时间的影响。结果显示，在致痛性操作中母乳气味组哭闹时间较无气味组短，差异有统计学意义(P<0.05)，在致痛性操作后，两组哭闹时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。②1篇研究[13]比较了母乳气味与无气味、羊水气味及母亲气味对致痛性操作中及操作后新生儿哭闹时间的影响，结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)。③1篇研究[17]比较了熟悉气味(母乳气味及熟悉的香兰素味)与陌生气味(不熟悉的香兰素味或无气味)对致痛性操作后新生儿哭闹时间的影响，结果显示，熟悉气味组哭闹时间短于陌生气味组，差异有统计学意义(P<0.05)。④2篇研究[14,18]比较了母乳气味与配方奶气味对新生儿哭闹时间的影响，结果显示，在致痛性操作中[18]和致痛性操作后[14]，母乳气味组的哭闹时间更短，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析。图中垂直线表示总合并效应量，每项研究对应的空心圆圈表示剔除该研究后剩余研究的合并效应量。若剔除某项研究后的总估值落在总效应量95%CI以外或与总合并效应量相差较大，则表明该研究对合并效应量影响较大。本研究结果显示，剔除每项研究后结果未发生明显变化，提示本研究结果较稳定。见图5、图6。

图5 新生儿致痛性操作中疼痛评分敏感性分析

图6 新生儿致痛性操作后疼痛评分敏感性分析

3 讨论

3.1 母乳气味缓解新生儿操作性疼痛的临床效果

3.1.1 对疼痛评分的影响

有研究发现，住院新生儿平均每人每天约经历26次致痛性操作[20]。新生儿对疼痛的生物学感知能力比成人更加强烈持久，且对疼痛具有记忆，疼痛带来的负面影响可长期存在，甚至造成不良结局[21]。本次Meta分析结果显示，与常规护理相比较，母乳气味刺激有助于减轻新生儿致痛性操作过程中及操作后的疼痛程度，这与De Clifford-Faugere等[22]的研究结果一致。新生儿的嗅觉系统比其他感官更加敏感[16],母乳的甘甜气味能够转移新生儿注意力，此时疼痛信号可被与其竞争的心理和环境信号削弱，从而缓解疼痛感,降低疼痛评分[23]。与羊水气味和母亲气组味组相比，母乳气味组的疼痛评分没有明显变化，可能与新生儿对3种气味都熟悉有关。且羊水和母乳均来自母亲血液系统[24-25]。有研究表明，母乳中7种脂肪酸含量与羊水相似[26]。3种气味刺激缓解新生儿操作性疼痛的效果及差异尚需要进一步研究。与香兰素气味组比较，母乳气味组在致痛性操作中及操作后的疼痛评分没有明显变化(P>0.05)。香兰素是一种食用调香剂，能够形成浓郁的奶香气息，常被用作奶粉添加剂[23]。有研究报告了香兰素气味能引起新生儿面部表情和行为的改变，具有一定的镇静作用[27-29]。未来尚需更多大样本、高质量的RCT验证母乳气味和香兰素气味缓解新生儿操作性疼痛效果的差异。与配方奶气味组相比，母乳气味组疼痛评分更低。另外，接受母乳气味刺激的新生儿在侵入性操作过程中的疼痛评分低于吸入其他母亲母乳气味的新生儿。这可能与新生儿具有记忆和处理气味信息的能力。因此，在经历疼痛性操作时，其更偏好于沐浴在熟悉气味中有关[23]。

3.1.2 对哭闹持续时间的影响

在侵入性操作中，新生儿最突出的反应是哭闹，而疼痛刺激是哭闹最主要的原因[16]。虽然新生儿不具备语言表达能力，但不能否定其个体具有疼痛体验和需要适当缓解疼痛的可能性[30]。哭声是新生儿传达疼痛感受的重要信号。足月新生儿受到疼痛刺激时哭声较高且频繁[31]。哭泣会消耗巨大的能量，3～4 min的持续哭泣就会导致新生儿丢失的热量增加13.2%[32]。本研究结果显示，与配方奶组相比，接受母乳气味刺激的新生儿哭闹持续时间缩短。Nishitani等[33]研究显示，在足跟采血后母乳气味组哭闹持续时间短于配方奶组，与本研究结果一致。新生儿对母乳气味更加敏感，在新生儿不适或紧张的状态下，吸入母乳气味能够转移新生儿注意力，起到安抚和镇静作用，从而减少能量消耗[4,28]。与羊水气味、母亲气味或香兰素气味刺激相比，给予新生儿母乳气味刺激，哭闹持续时间无明显变化，未来应进一步验证母乳气味和不同气味刺激对经历疼痛性操作的新生儿哭闹时间的影响。

3.2 方法学质量评价

10项RCT在盲法方面存在不足，与干预方式的特点有关。由于研究对象是新生儿，干预对象和干预者未设盲，但使研究结果产生偏移的可能性小。随机分组和分配隐藏方面，4项研究[10,12-13,18]使用计算机软件，2项研究[15-16]使用随机列表软件，1项研究[17]使用随机数字表，1项研究[11]使用不透明信封，1项研究[14]使用不透明盒子，1项研究报告[19]是随机分组但未交代具体的随机方法和分配隐藏方法。

3.3 本研究的局限性

①虽然10项均为RCT研究，但在随机方法、分配隐藏、盲法方面存在不同程度的缺陷，可能导致选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚的风险；②各研究报告干预措施的时长不一致，测量指标和测量结果的时间点也不完全统一；③部分结局指标纳入的研究数量及样本量较少；④纳入研究文献限定为中文和英文，存在收录不全的情况。

4 小结

目前，国内外新生儿疼痛管理效果不佳，仅32.5%的疼痛得到了非药物或药物镇痛[34]。疼痛刺激扰乱新生儿的内环境稳态，影响生命体征平稳以及大脑结构发育，导致认知和运动功能下降，降低人口素质，给国家和社会造成严重负担[35]。及时并正确地评估疼痛程度，采取简便且安全有效的措施干预疼痛是新生儿疼痛管理的重点。母乳气味刺激作为一种非药物性镇痛方法，能够有效缓解侵入性操作对新生儿造成的疼痛，具有安全、经济等特点，尤其在母婴分离的环境中起到重要作用，体现了以患儿为中心的护理理念和人文关怀护理的本质。但目前关于母乳气味干预新生儿操作性疼痛的高质量RCT仍较少。因此，建议：①研究设计应更加严谨，完善随机分配及盲法；②进一步比较母乳气味与其他气味缓解新生儿操作性疼痛的效果；③扩大研究范围，研究母乳气味联合其他非药物性干预措施对新生儿操作性疼痛的效果；④明确母乳气味扩散方法、干预时长、剂量和浓度；⑤利用更多客观检测手段，如功能性磁共振成像(fMRI)、脑电图(EEG)、激素水平客观评价效果;⑥进一步开展对于长期疼痛及远期效果的研究。