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达格列净联合聚乙二醇洛塞那肽治疗超重/肥胖2型糖尿病患者的有效性及安全性研究

2023-03-27叶启宝张倩倩王国娟

医学研究杂志 2023年2期
关键词:达格降糖药体重

叶启宝 陈 望 李 颖 张倩倩 陈 丽 王国娟

近年来全球糖尿病患者人数呈显著增加的趋势,2015~2017年流行病学调查显示,我国成人糖尿病患病率高达11.2%[1]。糖尿病患者持续性的高血糖以及血糖波动均会引起患者的周围神经、大血管、微血管的病变,严重影响了患者的生活质量,甚至威胁患者的生命健康,加重了社会和个人的经济负担[2]。其中,我国约60%的糖尿病患者合并超重/肥胖,而超重/肥胖会加重胰岛素抵抗,是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)重要的危险因素,导致血糖不易控制,因此,目前对于超重/肥胖T2DM患者在降糖的同时,需要综合管理,尤其是注重体重的控制[3]。大部分传统口服降糖药物和胰岛素在降糖的过程中,可能会出现高胰岛素血症,损伤胰岛细胞功能、诱导体重增加等不良反应,无法达到糖尿病患者预期的临床疗效[4]。近年来随着新型降糖药的不断涌现,糖尿病患者的治疗策略由以往的单纯血糖达标,转变为现在的综合管理,如良好地控制血糖、血脂、血压、体重等,进一步保护心血管、肾脏等脏器。升血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是近年来研究热度较高的药物,两者均能有效地控制血糖和体重[5,6]。但目前很少有研究将两者联用在超重/肥胖T2DM患者,尤其是GLP-1R的周制剂联用SGLT-2i。因此,笔者研究探讨聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净治疗超重/肥胖T2DM的临床疗效及安全性。

资料与方法

1.一般资料:选取2020年4月~2021年1月在合肥市第一人民医院滨湖院区内分泌科住院的确诊为T2DM合并超重/肥胖患者共80例。按随机数字表法分为对照组和观察组各40例。其中,对照组男性31例,女性9例;患者平均年龄为52.0±11.6岁;观察组男性32例,女性98例;平均年龄为53.9±11.8岁。纳入标准:①符合T2DM诊断标准[1];②糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)>7%;③BMI≥24kg/m2。排除标准:①糖尿病的急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、低血糖症等);②感染及严重的心脏、脑、肝脏、肾脏等并发症;③妊娠期糖尿病。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号:2021432),患者及其家属均签署知情同意书。

2.研究方法:所有患者入组时均为同一名护士测量身高、体重、血压,并计算体重指数(BMI);测定丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST);总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C);空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、HbA1c、尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine,UACR)、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR);测定空腹C肽(fasting C-peptide,FC-P)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS),计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5),所有患者均接受健康教育,适当运动。入院后对照组患者停用所有降糖药物(二甲双胍缓释片500mg每日两次除外),予以达格列净(无锡阿斯利康制药有限公司)10mg每日一次,早餐前口服。观察组在对照组的基础上加用聚乙二醇洛塞那肽注射液(江苏豪森医药集团有限公司)0.2mg每周1次,皮下注射。所有入选病例均完成12周的观察。出院后患者每周固定3天自我监测空腹及餐后指尖血糖,每月复查尿常规,并记录:①有无低血糖情况,低血糖判断标准为血糖≤3.9mmol/L伴或不伴有心慌、手抖、出冷汗、乏力等症状;②有无恶心、呕吐等胃肠道反应;③有无尿频、尿急、尿痛等不良反应。治疗12周后复查入组时所有指标。

结 果

1.两组患者基线资料的比较:两组患者基线的年龄、性别构成比、体重、BMI、血压、FPG、HbA1c、FC-P、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、UACR、eGFR比较,差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性,详见表1。

表1 两组患者基线资料的比较

2.两组治疗前后各项指标的变化比较:与治疗前比较,两组患者治疗12周后,体重、BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、UACR均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);HDL-C、FC-P、FINS水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后的ALT、AST、eGFR水平无明显改变(P>0.05),详见表2。用治疗前后的差值来衡量以上指标变化程度,与对照组比较,在体重、BMI、SBP方面,观察组治疗后下降更为显著,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后在血糖代谢指标中的FPG、HbA1c、HOMA-IR水平下降更明显,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后在脂代谢指标中的TC水平下降、HDL-C水平升高更显著,差异有统计学意义(P<0.05),而TG、LDL-C水平的下降两组比较差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表2 两组治疗前后指标比较

3.两组治疗期间不良反应发生情况:两组均无上呼吸道感染、急性胰腺炎、酮症酸中毒的发生。两组治疗期间发生低血糖各1例;泌尿系统感染各2例(5%),给予抗感染治疗后均好转。观察组不良反应以胃肠道为主,表现为恶心、呕吐和消化不良,共6例(15%),但持续3~7天后可缓解。两组均无因不良反应发生而退出治疗的患者。

讨 论

随着生活水平的提高,近年来T2DM的发生率呈井喷式增长,先作为目前除恶性肿瘤、心血管疾病以外,引起死亡的最重要非传染性疾病,其发病机制主要为胰岛素抵抗伴或不伴胰岛素分泌不足。肥胖与糖尿病的关系十分密切,肥胖是胰岛素抵抗发展的主要风险因素,而胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症通过促进脂肪蓄积引起肥胖,二者常引起恶性循环。我国T2DM患者有45.4%的比例为腹型胖肥胖,减重约10kg可降低糖尿病患者病死率约25%[7]。国内研究显示,在过去的30年中,我国成人平均BMI增加约1.8kg/m2,肥胖患病率增加8倍,糖尿病患病率增加14倍[8]。

国内外指南推荐,T2DM的治疗理念转变为以患者为中心的个体化综合治疗策略,以确保在降糖的同时,必须考虑良好的安全性、依从性,从而全面兼顾血压、血脂、体重的达标。基于这样的背景,在新型降糖药物研发方面,需要考虑血压、血脂、体重、心肾保护等因素。达格列净作为全球第1个获准上市用于治疗T2DM的SGLT-2抑制剂,是一类新型降糖药物,其作用机制独特,主要是通过选择性阻断肾小管SGLT-2,阻止原尿中葡萄糖在肾脏中重吸收回血液,促进其在尿液中的排泄,由此达到降低血糖的目的,而且还可以在改善体重、血压、血脂等方面获益[9]。另一种新型降糖药物为GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs),是一种能够抑制β细胞凋亡基因的表达,促进β细胞的增殖和分化,且经葡萄糖依赖的方式促进胰岛素的合成和分泌,同时作用于胰岛α细胞,抑制胰高血糖素的分泌,从而降低血糖,GLP-1还能减缓胃排空,降低患者食欲从而减轻体重,控制血压等作用[10]。考虑到这两种新型降糖药的机制互补,有学者将二者联用,并取得良好的治疗效果[11,12]。

本研究选用GLP-1受体激动剂周制剂(聚乙二醇洛塞那肽)联合达格列净治疗来治疗超重/肥胖T2DM患者,结果显示,对照组患者能有效地降低体重、FBG、HbA1c、升高FC-P、FINS,降低HOMA-IR,从而改善胰岛素抵抗,而观察组在达格列净的基础上加用洛塞那肽,血糖和体重下降更显著,但观察组中血糖改善更明显,这不仅与两种药物降糖叠加效应有关,而且与洛塞那肽对抑制食欲及体重的控制、改善胰岛素抵抗也有关系。研究显示,达格列净由于增加尿糖的排泄,排除多余糖分,故明显改善了患者血糖控制和胰岛功能,减轻了体重和脂肪量[13]。聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)是我国自主研制的原创药物,是在艾塞那肽的化学结构式基础上改造氨基酸,并且经过聚乙二醇的修饰形成的新型降糖药物,患者仅需要每周注射1次[14]。本研究结果显示,观察组加用洛塞那肽后能够显著有效降低T2DM患者FBG、HbA1c水平,该结果与姚璐等[15]的研究结果一致。本研究在脂代谢方面显示,两组治疗后均有改善,但观察组改善更明显,尤其是TC、HDL-C,与既往的研究有同样的结果[16]。在血压方面,由于达格列净有排钠、排水的作用,本研究中两组收缩压在治疗后均有下降,这与之前的国内学者研究结果一致[17]。在肾脏保护方面,本研究显示两组患者在治疗后尿ACR均下降,提示有肾脏保护左右,陈菡等[18]研究也有类似的结果,其保护肾脏的机制为:达格列净可阻断肾脏近端小管的葡萄糖和钠的再吸收,减轻肾小球超滤过,降低肾小球内压力,减少蛋白尿,还可减少炎症和氧化应激密切相关因子产生。GLP-1受体激动剂通过抑制炎性反应,下调肿瘤坏死因子-α的表达、减轻氧化应激反应,从而保护肾功能。

关于不良反应方面,大量的临床试验中均未观察到达格列净有严重低血糖的发生,也没有低血压不良事件的报道。其不良反应主要集中在尿路感染、生殖器感染,一项试验研究中显示,达格列净组和安慰剂组生殖系统感染发生率分别为 3.9%~6.6%和0.7%,尿路感染的发生率分别为3.9%~6.9%和6.2%[19]。本研究也显示无生殖系统感染,每组尿路感染发生率为5%,且症状较轻,经过抗感染治疗后好转,尿路感染发生的机制可能和高糖环境有利于细菌繁殖有关,多数患者在多饮水、改善卫生条件后,基本无尿路感染发生。GLP-1RAs具有葡萄糖浓度依赖性降糖效应,故导致低血糖的发生率相对较低。3项RCT研究中, 洛塞那肽治疗组仅恶心、呕吐两项胃肠道反应与对照组比较差异有统计学意义,其严重程度主要为轻度,这些胃肠道不良事件主要发生在试验的最初几周内,很少导致治疗中断[20~22]。本研究的观察组中,也存在15%的胃肠道反应,但症状较轻,且数天后即可缓解。

综上所述,由“二甲双胍、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂”组成的“221”降糖方案,具有降糖效果优、低血糖风险低、安全性高、保护胰岛功能、依从性高的特点,同时也有显著的减重效果,在调节血脂、血压、保护肾功能等方面均有获益,值得临床推广,尤其是合并超重/肥胖的T2DM患者。当然,本研究所纳入的样本量不大,治疗观察时间较短,尚需进一步随访跟踪、观察患者的血糖、血脂、体重以及不良反应情况。

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