“龙生九子，各不相同”——浅说“表观遗传”

蒋 原

提起“遗传”相信大家都不陌生，我们一般意义上所理解的遗传是指父母性状通过繁殖传递给后代，从而使后代获得其父母遗传信息的现象。而传递的介质是什么呢？毫无疑问那就是基因。由于后代的基因就是父母双方基因的复制，而且这种复制相对来说是稳定且可靠的，所以地球上的各个物种才呈现出了具有延续性的样貌和行为，甚至有时候我们通过父母的外貌可以顺利地找到人群中他们的孩子究竟是谁。

咱们中国自古就有的说法“龙生龙凤生凤，老鼠的孩子会打洞”就是这样一个道理。其实仔细分析起来，这句古话还包含着两个方面，暨遗传的直接结果是外形特征的相似以及行为模式的相似，不得不说咱们的先民在这些方面朴素的认知是全面而且客观的。

什么是表观遗传

但是我们也常常听说“龙生九子，各不相同”那这又是怎么回事呢？其实自然界还真有这样神奇的现象，这一类现象就是我们今天讨论的主题：表观遗传。不知道大家有没有注意到这样一个事实，双胞胎在小时候总是非常像，有时候就连他们的父母或者老师都会认错，但是随着时间的推移，双胞胎中有一定的比例，他们会开始越来越不像，有的高矮胖瘦出现差异，有些则是健康状况各不相同，更有一些脾气秉性都会大相径庭。比如美国的一对同卵双胞胎Sierra和她的姐妹Sienna，身为同卵双胞胎的她们，拥有着完全一样的基因，那按理说她俩就应该生长得完全一样或者非常相似才对，但是她们中的Sienna却因为罹患丹迪-沃尔克综合症（Dandy-Walker syndrome）导致脑室出口部闭塞从而引发了发育迟缓，让二十岁时候的她们从长相上已经完全看不出是同卵双胞胎的影子。要知道丹迪-沃尔克综合症是一种由于基因缺陷而出现的疾病，那为什么具有完全相同基因的姐妹俩却会只有一位不幸罹患此病而另一位却完全健康呢？

要知道这一切究竟是怎么回事，我们还得简单回顾一下基因是如何发挥作用的。每一个生物细胞中的DNA（脱氧核糖核酸）或RNA（核糖核酸），它们就像是储存在每一个生命体内的“菜谱”，按照菜谱来作出不同佳肴的过程就是生物体根据基因产生各类不同细胞、不同性状的过程，这就是基因的表达。但是就像每位厨师都会做出不尽相同的菜肴一样，基因的表达还会受到其他一些条件的影响，例如“甲基化”，我们可以粗略的将基因的甲基化比喻为这本“基因菜谱”的一些文字被遮盖住了，另一些却被划上了重点线，这就导致了负责将基因信息表达为具体性状的“厨师们”读取到了不尽相同的信息，而正是由于不同的基因修饰，拥有完全相同基因的Sienna与Sierra姐妹俩体内的小小“厨师”做出的“菜肴”就出现了不同，从而造成了最终在姐妹俩身体上的巨大差异。

表观遗传学机理（引自互联网）

不同的基因修饰导致了读取基因信息的不同，然而更为惊人的还在后边，这种甲基化修饰居然可以通过某种方式遗传给下一代。这种在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化就是我们今天的主题：表观遗传，而研究这一神奇现象的学科现在叫做“表观遗传学（Epigenetics）”

表观遗传与获得性遗传

自从1859年查尔斯·达尔文提出了著名的进化论之后，各路科学家以及非科学人士都开始了对于生命进化和发展本质的研究与探讨。1866年孟德尔的豌豆实验发现遗传的规律性秘密，1910年摩尔根终于历经万难获得了第一只实验室条件下的突变果蝇，从而通过研究创立了基于染色体与突变的现代基因理论，1953年沃森和克里克首次发现了代表着生物遗传学密码的DNA双螺旋结构，这一切都走在了基于基因研究的康庄大道之上，然而高歌猛进的同时一个又一个尚未能得到解释的现象却也让科学家们头疼不已。

例如：人体的每一个细胞按理说都拥有完全一样的DNA序列，那为什么有一些从干细胞发育成了肌肉细胞，而另一些却“自觉地”发育成了脑细胞，还有一些发育成了表皮细胞等等？再例如世界上第一只克隆羊多利，它的基因与其“基因母亲”完全一样，但是为何它却体型肥胖而且在6岁半时“壮年早逝”？

不胜枚举的非常规现象让科学家开始试着从不同角度看待遗传与进化这一极度复杂的问题。

对长颈鹿（右）长脖子之源的两种解释：A.拉马克“用进废退”理论模型；B.达尔文“自然选择”理论模型（引自互联网）

其实早在1809年，法国博物学家拉马克就曾经提出过后天的性状改变可以遗传给下一代的早期进化理论——获得性遗传理论，在这里我们把这一点概要地理解为“用进废退”，该理论的提出在当时也引起了不小的轰动，拥有着不少支持者，这样的理论声称，长颈鹿这样的动物，就是在不断向上够取树叶的过程中逐渐拉长了自己的脖子，而长脖子在一代又一代的努力中被不断地拉长，最终成为了长颈鹿这一独特的物种。这种说法虽然盛极一时，但是当随后更加完备的达尔文理论提出后，拉马克理论却逐渐成为了一些人的抨击目标，反对拉马克主义的人，他们的论据似乎也是无懈可击：难道后天锻炼出强壮肌肉的爸爸就能直接生出个肌肉发达的孩子吗？学识渊博的父母必然会拥有同样聪明灵利的后代吗？显然，通过种种身边的事实我们就可以判断，这都是不可能的。

更有甚者，在19世纪末，德国著名动物学家魏斯曼做了一个相关实验，他把两只老鼠的尾巴剪掉，然后在它们生出小老鼠后再把小老鼠的尾巴也剪掉，目的就是看一看“没有尾巴”这个后天才获得的特征是否会遗传给下一代，在重复了22代之后，实验发现老鼠依旧会产下尾巴完全健康的后代，这无疑是对拉马克理论的一次重击。

然而，拉马克主义这种看似太过理想化的理论体系却在20世纪表观遗传学萌芽之后似乎重获一线生机。20世纪80年代英国分子生物学家霍利戴根据DNA甲基化可改变基因活性这个共识，于1987年在一篇学术论文中提出“表观遗传”并引起了学术界的极大关注，自此之后对于该学科的研究才开始崭露头角。

在2013 年12月1日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）发表了一篇“神奇”的有关表观遗传学的论文（Dias B G, Ressler K J.Parental olfactoryexperience influences behavior and neural structure in subsequentgenerations[J]. Nature Neuroscience, 2013, 17(1): 89-96.），论文基于一项非常有趣的实验，试验设计者埃默里大学神经生物学家和精神病学家Kerry Ressler将老鼠放在一个具备电击环境的黑暗箱子里，实验还使用了一种具有特殊气味的无害气体“苯乙酮”（类似水果味），当释放苯乙酮气体时，位于小老鼠脚下的电击开始，小鼠受到电击当然表现得极为不安和恐惧，经过反复多次的苯乙酮+电击刺激，小老鼠都对苯乙酮的气味产生出条件反射式的恐惧，当再放入苯乙酮气体，即便没有电击，小老鼠也会显得特别紧张焦躁。别急，这只是第一步，有趣的现象发生在这些小老鼠的后代身上，当小老鼠产下后代之后，让新生的小老鼠立即与它们的亲生父母隔离，隔绝了知识性传递的可能性，但是这些新生的小老鼠虽然从未经历过电击，却也神奇地对苯乙酮气味产生了恐惧感！反观从未经历过电击的对照组小老鼠，它们却对这种气味完全没有任何反应。换句话说，父母一辈的“经验型”性状真的通过非基因的方式传递给了新出生的一辈。而这种对于苯乙酮的恐惧，甚至在数代之后还能明显地观察到。

魏斯曼的老鼠剪尾实验（引自互联网）

在小鼠的鼻子内，G蛋白偶联受体Olfr151负责感知苯乙酮，研究者对这些恐惧苯乙酮气味的“电击小老鼠”体内的精子的Olfr151基因启动子位置的甲基化水平进行了测序，发现与未经过训练的对照组普通小鼠相比，该区域的甲基化水平明显降低，导致这些受过电击的小老鼠的下一代，其嗅觉系统里，该基因较高表达，从而对该种气体形成高敏感性与恐惧的条件反射。

Kerry Ressler的老鼠苯乙酮实验（引自互联网）

这不得不说是一个神奇的现象，不知道读者们在这里有没有意识到，我们所介绍的第一个魏斯曼小老鼠的实验，虽然切掉尾巴的小老鼠还会生育出完整尾巴的后代这一事实无法反驳，但是如果我们仔细审视魏斯曼设计的实验就会发现，切掉尾巴这个动作是完全由外界发出，并且不会对小老鼠的生存有任何帮助，换句话说那就是这并不是小老鼠所需要获得的性状。而Ressler的小老鼠电击实验，却是以外部环境促成老鼠自身的特定应激反应为前提，最终“奇迹般”地促成了老鼠通过父辈精细胞甲基化修饰变化的表观遗传方式，让其后代拥有了更有利于在电击设定条件下获得更好生存优势的特有嗅觉优势和气味应激反应。

表观遗传的一点启示

以上的种种事实表明，在达尔文物竞天择的大剪刀咔嚓一声筛除掉不适合新环境的基因之前，似乎生命还存在自我积极改变的一点点机会，如果生物注定不能自我改变基因序列，或许还可以通过对基因的后天修饰，让子一辈至少在表观遗传学的层面上获得一点点适应新环境的优势与改变。如今通过更多的实验，科学家们在表观遗传这一新领域的斩获可谓颇丰，例如：有研究表明，如果对父代喂养高脂肪的食物，那么他生下的孩子，即使只喂正常的食物，也会出现胰岛β细胞的功能失调从而高概率罹患糖尿病、如果父代对可卡因成瘾，那么子代会一定程度上对可卡因形成耐受。

这一桩桩看似违背我们传统认知的实验都或许代表着一个可能的事实：遗传以及进化并不是由单一原因决定的，促成如今大千世界万事万物的规律可能远比我们想象的要复杂得多。我们当然崇敬达尔文的伟大，孟德尔的坚持，摩尔根的执着，沃森和克里克的锋芒。但是我们似乎也不该忘记拉马克的贡献，以及在这条道路上执着探索的每一个有名或无名的人士。毕竟一条完备的理论不仅需要众多科学奇才的共同努力，也更需要不同的声音来验证它的真伪，磨砺它的锋芒。

这些对于进化之路的种种科学猜想与验证，也许是一扇又一扇窗，透过窗帘，我们可以模糊地从每一扇窗中遥望到那共同的真理终点，然而这通往真理的道路或许还需要未来更多的智慧与灵感来铺就。