3-取代吡咯烷-2，4-二酮衍生物的合成★

2023-03-26王雅萌

山西化工 2023年2期

吕坤，陈东，王雅萌，韩超，3*

（1.华北理工大学化学工程学院，河北唐山 063210；2.唐山冀油瑞丰化工有限公司，河北唐山 063200）（3.河北省油田化学剂技术创新中心，河北唐山 063200）

20 世纪初，科学家在很多的天然产物中都提取到了吡咯烷-2，4-二酮的结构单元[1]。这一类化合物具有多种生物活性，例如抗肿瘤、抗病毒、除草等。化合物Tenuazonic acid（图1-1）最初从真菌Alternaria alternata 的发酵液中分离得到，证明对叶褐斑病有一定的疗效[2]。化合物Vermelhotin（图1-2）从未知真菌CRl247-01 中分离得到，对11 种肝癌细胞有细胞毒活性[3]。这类化合物的多样性，引起了药物化学家的关注，对其的合成和活性进行了大量的研究[4-5]。

图1 化学结构

基于此，本文以丙二酸单乙酯酰氯和不同的氨基酸乙酯盐酸盐为原料，通过狄克曼酯缩合反应和脱酸反应，制得5-取代吡咯烷-2，4-二酮化合物。然后与不同的芳香醛反应，合成了一系列3-位取代的吡咯烷酮类化合物。见反应式（1）～式（3）。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂（见表1、表2）

表1 实验主要仪器

表2 实验主要试剂

1.2 化合物1 的合成

以L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐为例。在-5～0 ℃环境下，于100 mL 的三口瓶中，加入L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐（0.05 mol），CH2Cl2（70 mL）和Et3N（0.105 mol），进行充分搅拌，一段时间之后，用恒压滴液漏斗均匀缓慢地滴加丙二酸单乙酯酰氯（0.05 mol），滴加结束后继续反应。6 h 后，于三口烧瓶中缓慢加入稀盐酸，用pH 试纸检测，酸化直至强酸性。继续搅拌使其混合均匀，转入分液漏斗，用CH2Cl2进行萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸，得到粗品。用柱色谱层析法进行提纯，展开剂为乙酸乙酯和石油醚（质量比1∶2），得到纯品化合物1a。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成

用分析天平称取0.075 mol 的乙醇钠，于30 mL无水乙醇中，超声使其完全溶解，在70 ℃下回流反应，缓慢滴加原料1a（0.02 mol），TLC 检测反应，6 h 时后反应完全。减压蒸去无水乙醇，得到黄色固体。向其中加入少量蒸馏水，边搅拌边滴加稀盐酸，用pH 试纸检测，酸化至强酸性，用CH2Cl2进行萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋出溶剂，得到淡黄色的固体化合物2a。

将化合物2a 转入100 mL 圆底烧瓶中，再加入50 mL 无水乙腈和0.5 mL 水，搅拌并加热回流。TLC检测反应，6 h 之后反应完全。冷却20 min，待冷却至室温后旋蒸干，得到黏稠状的产物。用乙醚进行重结晶，得到吡咯烷-2，4-二酮类化合物3a。

1.4 3-取代吡咯烷-2，4-二酮类化合物的合成

以4a 的合成为例，在10 mL 的圆底烧瓶中，加入1 mmol 的3a 和1.2 mmol 的对溴苯甲醛，再加入5mL无水乙醇，缓慢搅拌并升高温度至60 ℃，并加入10%的盐酸作为催化剂。反应3 h 后结束反应，抽滤，用少量的冰乙醇洗涤，放入烘箱干燥，得到产物4a。用相同的方法制备其他化合物。具体见图2。

图2 3-取代吡咯烷-2，4-二酮类化合物的合成

2 数据分析

以4a 的1H NMR 为例（见图3-1），对图谱进行分析。在DMSO-d6 的溶剂中，在化学位移8.96×10-6～8.86×10-6之间，出现了双键的单氢。在吡咯环上，化学位移7.60 ppm 之间出现了氮氢，δ=4.35ppm 之间出现了次甲基的单氢了。化学位移3.01～2.96ppm之间出现了苄基上的亚甲基的2 个氢，吸收峰是多重峰。因为手性碳的存在，从化合物的氢谱，可以观察到很明显的裂分现象。

本文又对4a 的红外图谱进行分析（见图3-2）。3 189 cm-1处的吸收峰，是由N-H 的伸缩振动引起的吸收峰，在3 076 cm-1处的峰则表明分子中存在不饱和烃碳碳双键。在1 729 cm-1和1 689 cm-1处的吸收峰则表明分子中存在羰基。