伴中枢神经系统侵犯的老年Ph+急性淋巴细胞白血病长期带瘤生存1例报告并文献复习

赵艺洁，王莉，王勇奇，李子夜，魏旭东，符粤文

(1.郑州大学附属肿瘤医院 血液科，河南 郑州 450008；2.河南省医学科学院，河南 郑州 450003)

费城染色体阳性(Ph+)急性B淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)是一组预后不良的疾病，且易伴发中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia，CNSL)，老年Ph+B-ALL患者治疗难度大，并发症多，传统化疗耐受差，感染风险高，缓解率低，合并中枢神经系统侵犯时生存率明显降低。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的应用已极大改善患者生存率，但如何提高老年Ph+ALL患者生存期、改善其生活质量仍需进一步探索。现报道1例老年Ph+B-ALL合并中枢神经系统白血病长期存活患者，并对相关文献进行复习。

1 病例资料

患者，男，75岁，2018年6月因“间断发热1个月余”就诊，血常规：白细胞计数 75.8×109L-1，血红蛋白143 g·L-1，血小板计数59×109L-1。骨髓检查：骨髓增生明显活跃，原始、幼稚淋巴细胞占73.6%。流式细胞术免疫分型：原始、幼稚B淋巴细胞比例明显增多，CD45弱阳性细胞群占有核细胞总数约30%，为原始、幼稚B淋巴细胞，其免疫表型主要表达CD33、CD18、CD38、CD10、CD19、HLA-DR，部分表达CD34、CD7，符合急性B淋巴细胞白血病免疫表型。融合基因筛查结果：BCR-ABL(p210)阳性，BCR-ABL占ABL的百分比为28.9%。腹部超声：肝、脾未见明显异常。明确诊断为Ph+B-ALL。给予患者醋酸泼尼松片预治疗后给予减低剂量VDCLP(长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)方案联合伊马替尼治疗，期间复查骨髓检查示幼稚淋巴细胞6%。化疗中性粒细胞缺乏期患者合并肺部感染，给予积极抗感染治疗后感染控制。院外规律口服伊马替尼治疗。间断复查血常规均未见明显异常。2019年11月复查骨髓：原始、幼稚淋巴细胞占69.2%，可检测残留病(measurable residual disease，MRD)提示异常幼稚B淋巴细胞占24.47%，BCR-ABL(p210)为90.18%，给予低强度VDCP方案联合伊马替尼治疗后骨髓达完全缓解(complete remission，CR)。后复查MRD提示异常幼稚B淋巴细胞占0.28%，BCR-ABL(p210)为5.77%，患者拒绝化疗，院外规律服用伊马替尼。2020年3月因“头晕，活动后胸痛”第3次入院，骨髓检查提示CR，脑脊液流式检测提示异常幼稚B淋巴细胞占78.58%，诊断为CNSL。给予低强度CAM(环磷酰胺+阿糖胞苷+巯嘌呤)方案，更换伊马替尼为达沙替尼(每日100 mg)，骨髓造血恢复后给予腰椎穿刺三联鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)2次，脑脊液流式检测恢复正常，BCR-ABL(p210)为0.029%。2020年7月15日复查脑脊液免疫表型可见3.6%异常幼稚B淋巴细胞，鞘注化疗药物2次缓解，7月20日脑脊液流式未见异常幼稚B淋巴细胞，继续给予达沙替尼靶向治疗。其间骨髓持续CR。2021年12月14日，患者再次因“头痛”入院，复查骨髓象提示CR，脑脊液流式检测示异常幼稚B淋巴细胞占54.21%，BCR-ABL(p210)为0.18%，行腰穿鞘注治疗CNSL，常规三联药物鞘注后即获缓解，院外规律服用达沙替尼(每日100 mg)。2022年5月23日再次来院，骨髓检查提示CR，脑脊液流式检测提示异常幼稚B淋巴细胞占10.68%，常规三联鞘注并给予达沙替尼治疗，后复查脑脊液流式检测提示未见异常白细胞，BCR-ABL(p210)为0.040%。现患者一般情况可，生活质量较高。

2 讨论

Ph+ALL是成人ALL中常见的类型，约占成人ALL的25%～30%，其发病率随年龄增长而增加。t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成BCR-ABL融合基因，编码具有酪氨酸激酶活性的p210或p190蛋白是其致病关键。免疫学分型以B-ALL常见，常伴CD34和髓系抗原CD33、CD13共表达。临床特征表现为年龄偏大、高白细胞计数、常累及中枢神经系统，易伴有肝脾淋巴结肿大等。Ph+ALL患者中老年患者(>65岁)比率达25%～40%，然而老年患者大多无法耐受药物毒性，导致早期诱导治疗病死率高，姑息治疗5 a生存率低于10%[1-2]。

CNSL传统治疗方案主要包括鞘内药物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)化疗、放射治疗以及大剂量全身化疗，但多数患者疗效不佳，易复发，获得长期生存者较少[3-4]。Ph+ALL伴CNSL的患者5 a总生存期(overall survival，OS)仅为17%[5-6]。该例高龄Ph+B-ALL患者初诊时白细胞计数高，BCR-ABL(p210)融合基因阳性，提示预后不良。伊马替尼联合低剂量化疗诱导治疗后获得CR。后侵犯中枢神经系统，伊马替尼耐药，更改为二代TKI达沙替尼，配合三联药物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)鞘注治疗CNSL，获得CR。后患者CNSL多次复发，达沙替尼联合鞘注治疗获缓解，患者已高质量生存长达5 a。Porkka等[7]报道14例伊马替尼耐药后应用达沙替尼治疗CNSL患者，11例得到持久改善，其中7例CNSL体征及脑脊液中白血病细胞完全消失。部分患者脑脊液中达沙替尼水平高于伊马替尼，说明达沙替尼可更好地透过血脑屏障，有效抑制CNS内白血病细胞增殖，产生抗白血病效应。此外，小鼠颅内白血病模型亦证实达沙替尼透过血脑屏障可抑制CNSL。文献报道1例Ph+ALL伴CNSL患者，伊马替尼、大剂量化疗、头颅放疗、鞘内利妥昔单抗治疗失败后应用达沙替尼治疗，取得良好效果[8]。可见达沙替尼的良好治疗效果与其能克服肿瘤细胞耐药性并且能进入CNS有关。

目前针对老年患者的诱导治疗主要倾向于TKI联合低强度化疗或TKI单药诱导治疗，否定强化化疗的作用。两项随机研究评价强化诱导治疗方案(hyper-CVAD)和低强度化疗联合TKI诱导治疗对患者早期获得CR的影响，结果显示降低强度的诱导方案CR率更高(98.5%比91%)，5 a无事件生存率(event free survival，EFS)亦有优势(42%比32%)。这与强化诱导导致的早期高病死率相关[9]。一项纳入71例老年患者的研究显示达沙替尼联合低强度化疗诱导治疗CR率为94%，5 a OS为36%，无复发生存率(relapse free survival，RFS)为28%，EFS率为27%[10]。法国一项研究显示，与未接受TKI诱导患者相比，早期加用TKI生存率和无复发生存率均较高(1 a RFS为58%比11%)[11]。后相继有文献支持老年Ph+ALL采用TKI联合低强度化疗诱导治疗的益处[12-13]。该例患者TKI联合低剂量化疗诱导，后TKI维持治疗，其间无严重并发症。

老年患者TKI的应用应基于疗效评价及突变引起的药物耐药进行选择。伊马替尼属于一代TKI，BCR-ABL激酶结构域点突变导致伊马替尼的耐药性正在增加，约50%成人患者出现复发，长期接受伊马替尼治疗的患者因药物对脑脊液渗透性差较易发展为CNSL[14]。对于二代TKI达沙替尼，可抑制除T315I、F317L、V299L突变外SRC激酶及BCR-ABL激酶等突变引起的白血病克隆性增殖，相较伊马替尼，达沙替尼对BCR-ABL激酶结构域ATP结合位点亲和力更高，体外活性更强[7,15-16]。EWALL-PH-01研究评估71例老年患者应用达沙替尼联合低强度化疗，后续达沙替尼持续治疗，CR率为94%，24%的患者达完全代谢缓解，5 a OS率为36%[10]。帕纳替尼作为三代TKI，对T315I突变具有活性，一项前瞻性试验中，帕纳替尼联合泼尼松治疗Ph+ALL老年患者的安全性被证实，44例患者完全血液学缓解率为95.5%，完全代谢缓解率达46%，比达沙替尼等其他TKI药物使患者达到更深层次的反应[17-18]。

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治愈成人ALL的唯一选择，但老年患者因基础情况差无法耐受清髓预处理(myeloablative conditioning，MAC)，移植相关死亡率较高。减低剂量预处理(reduced intensity conditioning，RIC)allo-HSCT也是一种选择。一项纳入576例患者(年龄≥45岁)的研究结果显示，与标准MAC相比，RIC可降低非复发死亡(nonrelapse mortality，NRM)率[(17±7)%比(27±4)%]，但复发风险较高，然而OS率[(40±9)%比(47±5)%]具有可比性[19]。

对复发难治性老年ALL，细胞免疫治疗及靶向治疗有独特优势。一项针对老年ALL的Ⅱ期试验研究结果显示，Inotuzumab ozogamicin联合低强度化疗方案可使老年患者耐受，并有较好的缓解率及OS(CR率达98%，3 a OS达56%)[20]。纳入326例ALL患者的Ⅲ期研究结果显示，Inotuzumab ozogamicin与ALL标准治疗相比完全缓解率更高，无进展生存期及总生存期都有更好的优势[21]。此外，与标准化疗相比，Blinatumomab可显著改善诱导缓解率及OS率。一项针对复发难治老年(年龄≥55岁)Ph+ALL的Ⅱ期研究结果显示，CR率达35%，MRD反应率达86%[22]。研究表明，Blinatumomab对ALL的治疗反应与年龄相关性不强，在OS率及无复发生存率方面无明显年龄差异(年龄≥65岁CR率为56%，年龄<65岁CR率为46%)，且老年患者耐受性良好[23]。目前老年患者接受嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)-T细胞免疫治疗例数较少，纳入8例60岁以上老年ALL研究结果显示CR率达75%，且反应良好[24]。同样，另一项接受CAR-T治疗的4例老年患者均获得MRD阴性的完全缓解[25]。

该例高龄Ph+B-ALL患者初诊时白细胞计数高，BCR-ABL(p210)融合基因阳性，提示预后不良。伊马替尼联合低剂量化疗诱导治疗后获得CR。后中枢神经系统侵犯，伊马替尼耐药，更改为达沙替尼，配合三联药物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)鞘注治疗CNSL，获得CR。后患者CNSL多次复发，达沙替尼联合鞘注治疗可获得缓解，患者已高质量生产达5 a。

对于该例患者反复CNSL后仍能长期生存，综合分析其原因可归纳为以下几点：初诊后及时给予可耐受剂量的化疗药物进行诱导治疗；选择了可克服耐药并能通过CNS的达沙替尼；考虑该例患者白血病细胞对TKI联合低强度化疗方案敏感，能够迅速减少白血病细胞负荷。该患者目前正长期随访中。

综上所述，TKI联合低强度化疗有利于提高老年Ph+ALL患者早期缓解率，常规TKI维持治疗即可获高质量生存，对于复发难治CNSL，该方案仍安全有效。此外，RIC allo-HSCT也应是老年患者有希望的替代治疗，新型细胞免疫治疗是极有前景的无化疗治疗手段，需要更多临床试验提供指导。