慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗应答不佳状况及影响因素分析

刘金权，梁首勤

（1.郑州大学公共卫生学院，河南 郑州 450001；2.河南省人民医院感染科，河南 郑州 450001）

慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起，早期症状较轻且不典型，如头晕、乏力、厌食等，若未及时控制，早期症状会进一步加重，诱发肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大等症状，甚至发展成为肝硬化及肝细胞癌，严重威胁患者生命安全[1]。当前，临床治疗慢性乙肝的药物主要有两大类，即核苷（酸）类似物和干扰素，其中核苷（酸）类似物可作用于HBV 聚合酶区，阻止聚合酶链延长，抑制HBV 复制；干扰素可调节人体免疫力，增强机体对HBV 的清除能力，延缓乙型肝炎的持续进展[2]。但无论是何种药物均无法完全清除肝组织内共价闭合环状DNA，根治乙型肝炎，仍有部分患者在抗病毒治疗后出现应答不佳现象，对患者预后造成不良影响。基于此，本研究对不同抗病毒药物治疗乙肝应答不佳的影响因素进行了研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年12 月—2021 年12 月河南省人民医院采用聚乙二醇干扰素α-2b 治疗的168例慢性乙型肝炎患者临床资料。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]中慢性乙肝的诊断标准，且经影像学检查与病原学检查确诊；②患者临床资料保存完整，无缺失；③乙肝病毒e 抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）阳性，且阳性病史＞6 个月。排除标准：①合并自身免疫性肝炎、药物性肝炎等其他肝脏疾病；②合并恶性肿瘤；③合并甲状腺疾病；④存在用药禁忌证；⑤合并精神失常；⑥合并肾脏器官功能不全；⑦肝移植。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法及抗病毒应答评判标准

所有患者均采用聚乙二醇干扰素α-2b 注射液（厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字S20160001，规格：180 μg/支）治疗，腹部或大腿皮下注射180 μg/次，1 次/周，连续治疗24周。抗病毒应答评判标准：治疗24 周结束时，参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》中关于应答反应的定义：①完全应答：持续病毒学应答，且HBeAg 阳性的慢性乙肝患者，治疗后HBeAg阴转或伴有抗-HBs 阳转；②应答不佳：抗病毒治疗中依从性良好的慢性乙肝患者，经过24 周的规范抗病毒治疗，HBV-DNA 较基线下降幅度＞2 log10IU/ml，但应用敏感方法可以检测到；③无应答：抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24 周时HBV-DNA 较基线下降幅度＜2 log10IU/ml。根据治疗24 周时应答状况分为应答不佳组和完全应答组。

1.2.2 资料收集方法

查阅患者基线资料，统计包括：①一般资料：性别（男、女）、年龄（＞60 岁、≤60 岁）、入院时体重指数、病程、治疗史（经治、初治）、肝病家族史（有、无）、合并高血压[4]（是、否）、合并糖尿病[5]（是、否）、饮酒史（有、无）；②实验室指标：治疗前采集慢性乙肝患者清晨空腹静脉血10 ml，装于2 支试管中（每支5ml），其中1 支离心（3000 r/min 离心速率，15cm 离心半径）10 min，取血清；应用速率法测定血清谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，试剂盒购自科美诊断技术股份有限公司；应用PCR 荧光法测定血清HBV-DNA 病毒载量，试剂盒购自广州海力特生物科技有限公司；根据检测结果，将HBV-DNA 分为低载量（≤105Copy/ml）、中载量（105Copy/ml＜HBV-DNA 载量≤107Copy/ml）和高载量（＞107Copy/ml）；取另一支试管，应用常州必达科生物科技有限公司生产的BeamCyte-1014M 型号流式细胞仪测定CD4+、CD8+水平，计算CD4+与CD8+比值。

1.3 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件分析数据，计量资料均接受正态性检验，符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料采用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验；慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的影响因素采用Logistic回归分析检验，多分类变量采用哑变量进行转换；双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 单因素分析慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的影响因素

168 例慢性乙肝患者资料中应答不佳42 例，占比为25.00%。单因素分析显示，应答不佳患者HBV-DNA 载量为高载量占比高于完全应答组，血清ALT 水平高于完全应答组，CD4+/CD8+数值低于完全应答组（P＜0.05）；组间其他资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 多因素分析慢性乙肝患者抗病毒治疗后应答不佳的影响因素

将慢性乙肝患者抗病毒治疗后应答情况作为因变量（应答不佳赋值为“1”，完全应答赋值为“0”），将表1 中有统计学差异的HBV-DNA 载量、血清ALT、CD4+/CD8+作为自变量（自变量赋值与说明见表2），进行Logistic 回归分析，结果显示HBV-DNA 载量为高载量、血清ALT 水平高是慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的危险因素（OR＞1，P＜0.05），CD4+/CD8+数值高其保护因素（OR＜1，P＜0.05），见表3。

表1 单因素分析慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的影响因素[n（%），（±s）]

表1 单因素分析慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的影响因素[n（%），（±s）]

基线资料 应答不佳（n=42）完全应答（n=126）t/χ2值 P 值性别 男 30（71.43）92（73.02）0.040 0.842女 12（28.57）34（26.98）年龄 ＞60 岁 15（35.71）46（36.51）0.009 0.926≤60 岁27（64.29）80（63.49）入院时体重指数（kg/m2）24.85±1.46 24.50±1.52 1.301 0.195病程（月）15.42±3.28 16.03±3.19 1.094 0.276治疗史 初治 24（57.14）77（61.11）0.207 0.649经治 18（42.86）49（38.39）肝病家族史有 16（38.10）42（33.33）0.316 0.574无 26（61.90）84（66.67）合并高血压是 12（28.57）24（19.02）1.697 0.193否 30（71.43）102（80.95）合并糖尿病是 15（35.71）38（30.16）0.450 0.502否 27（64.29）88（69.84）饮酒史 有 18（42.86）46（36.51）0.538 0.463无 24（57.14）80（63.49）HBVDNA载量低载量13（30.95）52（41.27）中载量10（23.81）48（38.10）高载量19（45.24）26（20.63）血清ALT（U/L）64.85±5.42 58.46±4.85 7.184 ＜0.001血清AST（U/L）55.43±5.03 54.85±5.08 0.632 0.528 CD4+/CD8+1.25±0.16 1.65±0.20 11.975 ＜0.001 9.847 0.007

表2 自变量赋值与说明

表3 多因素分析慢性乙肝患者抗病毒治疗后应答不佳的影响因素

3 讨论

3.1 慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳状况

抗病毒药物是治疗慢性乙肝的主要方式，可在一定程度上延缓疾病进展，改善预后；恩替卡韦、干扰素是常用的两种抗病毒药物，二者均可通过抑制HBV 复制，发挥抗病毒作用；但抗病毒药物疗效受到多方面因素影响，如宿主因素、病毒因素等，容易导致患者应答不佳[6]。本研究收集的168 例慢性乙肝患者资料中应答不佳42 例，占比为25.00%，提示慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳风险较高。因此，积极探寻慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的影响因素尤为必要。

3.2 HBV-DNA 载量高的影响

HBV-DNA 载量升高可引起病毒学突破，导致HBV 对抗病毒药物产生耐药性，从而降低药物治疗效果，增加患者应答不佳风险[7]；此外，HBVDNA 载量升高还可引发机体免疫清除，进一步加剧肝脏损伤，由于患者病情较为严重，即使对患者进行抗病毒治疗，也难以达到预期理想治疗效果，因此患者应答不佳风险较高[8]。对此建议，医护人员应密切监测慢性乙肝患者体内HBV-DNA载量，发现HBV-DNA 载量升高应立即调整治疗方案或联合使用其他抗病毒药物，以增强疗效，降低应答不佳风险。

3.3 血清ALT 水平高的影响

血清ALT 是反映肝细胞损害程度的敏感指标，血清ALT 水平升高可引起肝功能下降，诱发肝细胞炎症坏死，导致患者病情恶化，增加患者应答不佳风险[9]。对此建议，医务工作者应指导患者戒除烟酒、熬夜等不良生活习惯，保护肝功能；同时还应根据血清ALT 变化，给予患者护肝片、联苯双酯等药物进行保肝治疗，以降低血清ALT水平，提高抗病毒应答率。

3.4 CD4+/CD8+数值高的影响

良好的免疫状态有利于抗病毒药物对HBV 的清除，CD4+/CD8+可准确反映患者机体免疫功能，CD4+/CD8+数值升高表明机体免疫功能良好，此时机体对HBV 的清除能力增强，有利于提高抗病毒药物疗效，降低患者应答不佳风险。此外，CD4+/CD8+数值升高还可解除机体免疫耐受状态，增强巨噬细胞、淋巴细胞等免疫调节因子对HBV的清除能力，进一步提高抗病毒应答率，降低应答不佳风险[10]。对此建议，医护人员可对慢性乙肝患者日常饮食、运动加以科学指标，提醒患者增加优质蛋白质的摄入，以提高机体免疫力；必要时可通过使用免疫调节剂改善患者机体免疫功能，降低应答不佳风险。本研究尚存在一些不足之处：①本研究未对慢性乙肝患者既往使用抗病毒药物种类进行分析，可能会对研究结果产生一定的干扰；②本研究观察时间点较早（24 周），可能影响结果。建议未来可将慢性乙型患者既往使用抗病毒药物种类纳入分析，并适当延长观察时间，以获得更加准确的结论。

综上所述，慢性乙肝患者抗病毒药物治疗应答不佳与HBV-DNA 载量、血清ALT 水平、CD4+/CD8+数值密切相关，建议临床可根据上述因素制定针对性干预策略，以降低患者应答不佳风险，提高疗效。