ECMO在儿童心脏移植中的应用

蔡子文 张泰隆 王寅 董念国

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一种体外生命支持技术，通过将人体内静脉血液引流至体外，在人工环境下完成红细胞氧合后再重新输入人体，在患者心肺功能严重不全时，代替心肺脏器完成气体交换及全身血液灌注以维持生命[1]。心脏移植作为目前重症心力衰竭和终末期心脏病的最有效治疗手段，面临着供者短缺、术前等待时间过长、术后移植物衰竭等多方面问题，在儿童心脏移植中，上述问题尤为严重。而ECMO作为一种循环支持装置，在心脏移植术前桥接治疗和术后辅助支持等方面都具有特殊的应用价值。本文将就ECMO在儿童心脏移植中的发展历史，应用现状及相关研究做简要综述。

1 ECMO在儿童心脏移植中应用的发展历史

1957年，Dorson等将膜式氧合器首次应用于小儿体外循环机中[2]。1972年，美国加利福尼亚州太平洋医疗中心的Donald Hill医师首次报道了1例使用ECMO救治车祸伤后发生急性呼吸窘迫综合征的案例，该患者在ECMO辅助75 h后呼吸功能恢复[3]。次年，美国加州大学尔湾分校Bartlett医师首次报道利用ECMO救治心力衰竭的2岁儿童[4]。随后，Bartlett医师及其团队使用ECMO技术救治了多例患者并于1975年将该技术首次应用于新生儿的支持治疗且取得了成功[5]。自此以后的数十年间，ECMO技术逐渐为人所熟知，其应用量大幅增加，且执行标准、管理规范也相继出台[6]。研究报道显示，当时儿童及新生儿心脏术后使用ECMO支持的生存率达30%～70%[7]。1989年，体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）成立[8]，ECMO 技术在不同国家及地区间都获得了广泛的发展。

ECMO的应用范围广泛，主要包括呼吸衰竭、心力衰竭、术前桥接治疗以及部分疾病的支持治疗等[9]。ECMO主要可以分为静脉-静脉ECMO（veno-venous ECMO，V-V ECMO）和静脉-动脉ECMO（veno-arterial ECMO，V-A ECMO）两种。在儿童心脏移植中，由于患者普遍存在心力衰竭，因此可以提供循环支持的V-A ECMO使用更多。V-A ECMO可用于术前血流动力学不稳定的心力衰竭患儿桥接心脏移植手术、心脏移植术后体外循环无法撤机以及术后移植物衰竭等情况。在儿童患者中，ECMO的插管位置需要视患者体型、既往插管位置而定。对于体型较小的新生儿、婴幼儿，由于血管较细，可行中央置管，即通过正中开胸术将ECMO管道直接置入右房以及升主动脉，术后延迟关胸。对于体型较大、血管粗细满意的患儿，常用的插管位置为颈静脉和颈动脉。而对于年龄稍大的儿童患者，则亦可行股静脉、股动脉置管。

2 儿童心脏移植术前ECMO的使用

由于儿童供心匮乏，儿童心脏移植受者与成人相比往往面临着更长的供心等待时间。美国胸心外科协会2020年发布的儿童心脏移植年度报告显示，不同中心儿童患者在术前等待期间的病死率差异较大，为17%～30%[10]。因此，对于部分重度心力衰竭的移植前等待患儿，需要使用ECMO辅助循环桥接心脏移植治疗，以延长等待时间[11]。术前ECMO桥接治疗的指征需要根据患儿的个体情况来决定，主要包括伴有收缩压降低的心源性休克、高乳酸血症、中心静脉氧饱和度下降、进行其他治疗后仍然出现精神状态改变、少尿等[12]。

不同国家和地区将ECMO作为心脏移植术前循环支持的桥接治疗策略的使用情况存在较大差别。我国因儿童心脏移植与ECMO技术的开展都相对较晚，因此应用较少，在国际上则有较多的报道。1994年，del Nido等[13]报道了14例使用ECMO作为心脏移植前辅助桥接治疗的儿童患者，平均辅助时间为109 h，4例患儿在ECMO支持期间死于败血症，9例患儿成功桥接心脏移植，其术后早期生存率为50%，中远期生存率为43%。Fiser等[14]在2004年发表的一项单中心回顾性研究中，共纳入47例使用ECMO作为移植前辅助桥接治疗的儿童病例，平均辅助时间为242 h，16例（34%）存活至心脏移植，术后9例成功存活至出院，早期生存率为56%，其中心肌病患儿与先天性心脏病患儿的总体生存率差异有统计学意义（59%比20%）。Almond等[15]则通过整理ELSO与器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）两个数据库在1994年至2009年期间儿童心脏移植的数据，报道了773例在心脏移植术前使用ECMO作为桥接治疗的病例。在344例最终进行心脏移植的患儿中，总体术后早期生存率为47%，不同原发病的亚组间术后病死率差异有统计学意义，心肌炎、心肌病、先天性心脏病患儿围手术期生存率分别为61%、55%、39%，心肌病患儿心脏移植术后生存率高于先天性心脏病患儿。近十年来，儿童心脏移植术前使用ECMO桥接治疗的患儿术后生存率有所改善。一项回顾性研究分析了2005年至2017年的儿童心脏移植病例，其中240例使用ECMO进行术前桥接治疗，术后早期、1年、5年病死率分别为25.43%、32.57%、45.51%[16]。与成人相比，儿童使用ECMO进行术前桥接治疗术后病死率偏高，这可能与儿童原发病病因复杂、年龄跨度较大以及早期的技术原因有关。

近十年来，随着心室辅助装置（ventricle assist device，VAD）临床应用取得了较好效果，ECMO单纯作为移植术前桥接治疗方式的使用率不断下降，其治疗群体也在向低龄、重症患儿转变[17]，但术后生存率已较前有了显著提升[16]。国内由于暂无针对儿童的小型VAD，ECMO仍是儿童心脏移植术前严重心力衰竭的唯一机械循环辅助手段。笔者所在单位曾报道4例终末期心力衰竭患儿心脏移植术前进行ECMO桥接治疗的案例，4例患儿均存活至心脏移植并在术后成功撤机[18]。提示在没有替代手段以前，ECMO是行之有效的儿童心脏移植术前机械辅助桥接治疗方式。

3 儿童心脏移植术后ECMO的使用

目前，ECMO已被广泛应用于心脏手术后的循环支持治疗，适应证主要包括术中心肌缺血、缺血-再灌注损伤、心肌病及心肌水肿导致的术后撤机困难、心肌炎、难治性术后心律失常、肺动脉高压等。尽管血管活性药物的应用是更常规的术后心脏功能支持手段，但严重且药物疗效不显著的心力衰竭则需要使用ECMO进行机械循环支持治疗。移植术后短期的心力衰竭常见原因主要包括急性排斥反应及原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）[19]。PGD是指在心脏移植术后短期内出现的心室收缩功能障碍，临床表现为不明原因的血流动力学不稳、心输出量降低。国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）将 PGD 发生时间定义在心脏移植术后24 h内，并对其严重程度进行区分，将需要机械循环支持的定义为重度PGD[20]。心脏移植术后PGD是十分严重的并发症，预后较差，是术后早期主要的致死原因之一，需要使用ECMO辅助以维持患者血流动力学的稳定，为心功能恢复或进行免疫干预治疗争取时间。Nair等[21]发表的一项儿童心脏移植术后使用ECMO支持治疗的临床研究中，回顾1995年至2015年246例儿童心脏移植受者，其中50例术后使用ECMO支持，26例（52%）存活至出院，24例（48%）存活至术后1年。Profita等[22]也发表了类似的回顾性研究，发生重度PGD使用机械循环支持的患儿术后1年生存率为45%。儿童心脏移植术后重度PGD的发生率为4.7%～18.0%，其发生率在年龄<1岁的婴幼儿以及移植术前使用机械循环支持的群体中显著升高[22-25]。心脏移植术后发生重度PGD的主要危险因素包括低龄（年龄<1岁）、供心缺血时间≥4 h、术前使用ECMO以及原发病为先天性心脏病[22,26]，而ECMO的使用则可以在一定程度上改善PGD的预后[27-28]。

笔者所在单位报道的47例儿童心脏移植受者中，4例（9%）因出现PGD而使用ECMO进行辅助支持治疗，最终均成功撤机并出院[29]。ECMO使用率高于国际研究水平，这可能与供心冷缺血时间较长以及病例数仍偏少有关。对于心脏移植术后血流动力学不稳定的患者，ECMO使用的关键在于患者的选择和应用时机，恰当地使用ECMO可以有效干预心功能不全，为心脏移植术后心功能恢复提供宝贵的时间。但国内儿童心脏移植目前仍然处于发展早期，各中心的样本量还较少，ECMO对儿童心脏移植受者生存率及相关并发症发生率的影响仍需要国内各大中心的进一步研究。

总体而言，需要在术后使用ECMO支持治疗的患儿往往病情更重，而ECMO本身并不具备改善心功能的作用，其在围手术期应用是为了防止组织缺氧以及多器官衰竭，为术后心肌功能恢复争取时间[30]。但使用ECMO本身也会面临一系列的并发症问题，尤其是当ECMO辅助时间超过10～15 d。因此，ECMO的使用时机以及患者的选择显得尤为重要。目前，针对儿童心脏移植术后的ECMO使用并无绝对的指征，临床工作中需要根据患者病情进展反复评估各项指标以指导临床决策。Chaturvedi等[31]报道了一项关于儿童心脏术后使用ECMO支持治疗的研究，表明儿童心脏术后ECMO支持治疗的成功与否取决于心室功能损伤的可复性，其中在手术期间即开始ECMO支持治疗组较返回重症监护室后再开始ECMO支持治疗组早期生存率更高。虽然该研究针对的是先天性心脏病儿童，但对于心脏移植术后ECMO的使用时机仍具有一定的启示作用。

4 儿童使用ECMO相关并发症

在儿童患者中，ECMO相关并发症与成人类似，包括出血、血栓形成、感染及神经系统并发症[32-33]。出血是最常见的ECMO相关并发症，其发生率为59.0%～70.2%[32,34-35]。最常见的出血部位是手术创面和ECMO插管部位，其次为颅内，一旦发生则预后较差。血栓形成的发生率约为30%[36-37]。有文献报道，患儿术中体外循环直接过渡为ECMO支持治疗是术后出血与血栓形成的危险因素之一，而患儿年龄与术后出血和血栓事件的发生并无显著相关性[32]。而在出生4周以内的新生儿中，神经系统并发症则是最常见ECMO相关并发症，发生率为22%～31%[38-39]。因此，对于新生儿，ECMO期间需进行持续的脑电图监测，必要时行头颅超声或CT扫描是及时发现神经系统并发症的关键。

5 VAD在儿童心脏移植中的应用

VAD是一类植入式的泵式循环辅助装置，通过将心室内的血液泵入动脉完成对于心脏输出功能的辅助作用，降低心脏前负荷。根据泵输出的方式，可以分为连续血流型与搏动血流型；根据使用时间，可以分为短期型与长期型；根据植入位置，可以分为左心室辅助、右心室辅助以及双腔辅助。与ECMO类似，VAD同样可用于终末期心脏病或心脏移植前的桥接治疗。自从“柏林心（Berlin Heart Excor）”应用以来，目前有越来越多的VAD被用于儿童心脏移植前的桥接治疗[40]。随着近年来技术的不断发展，新一代VAD用于儿童移植术前桥接治疗已经表现出不错的远期术后生存率[16,41]。Moonsamy等[42]对英国器官移植数据库中2005年至2017年的心脏移植病例进行了一项回顾性分析，共纳入了24 905例患者，其中包括儿童患者在内32%的患者在移植术前使用VAD进行桥接治疗，而仅有0.8%的患者使用ECMO进行移植术前桥接治疗，结果显示使用VAD桥接治疗的患者移植术后5年生存率优于ECMO。Jeewa等[43]报道了一项“柏林心”患儿的长期随访结果研究，研究使用移植数据库对109例患者进行了1∶2匹配对照，结果发现移植术前使用VAD桥接治疗的“柏林心”患儿与未进行VAD桥接治疗的对照组相比，5年生存率相似（81%比88%，P=0.09），术后排斥反应与感染的发生率差异均无统计学意义。Edelson等[16]回顾性分析ISHLT数据库2005年至2017年5 095例儿童心脏移植受者，其中1 030例（20.2%）术前使用VAD桥接治疗，240例（4.7%）术前使用ECMO桥接治疗。与术前未使用机械循环支持的队列相比，VAD组患儿围手术期病死率、术后1年及10年生存率差异均无统计学意义。而与无机械循环支持组相比，ECMO组、VAD+ECMO组围手术期病死率较高、术后1年和5年生存率较低。值得注意的是，1岁以下婴幼儿在ECMO组中占比较高，为51.6%。

近十年以来，VAD在儿童心脏移植中的应用不断增加，植入物相关并发症发生率显著下降，术后生存率不断升高，已与无需机械辅助患儿的术后生存率水平接近，显著提高了严重心力衰竭患儿的预后。ECMO用于儿童心脏移植前辅助桥接治疗的地位正在被逐渐取代，但由于ECMO安装相对简便，且能辅助进行气体交换，其在急救、心源性休克的复苏以及术后支持等方面仍然具有无法替代的作用。另外，也有研究认为，V-A ECMO虽然被广泛应用于心力衰竭的支持治疗，但可能会因为提高左心室后负荷从而加剧心脏扩张，通过ECMO联合VAD等辅助手段则可以改善V-A ECMO导致的心室负荷升高，但其疗效目前仍存在争议[44-46]。在我国，由于VAD的发展仍处于起步阶段，尚无能应用于儿童及婴幼儿的小型化VAD，ECMO仍然是儿童心脏移植围手术期机械循环辅助的唯一选择[47-48]。不过，可以预见，在不远的将来VAD将在儿童心脏移植领域有着广阔的应用前景。

6 小 结

综上所述，ECMO与VAD统称为机械循环支持，在儿童心脏移植领域发挥着重要的作用。ECMO在儿童心脏移植中的应用主要包括了移植术前桥接治疗和术后支持治疗。随着近年来技术的不断成熟以及心脏移植数量的不断增加，使用ECMO进行机械循环支持的儿童心脏移植受者预后有了显著提升。由于我国儿童心脏移植起步较晚，目前仍然充满挑战。如何进一步降低ECMO相关并发症的发生率，提高儿童ECMO支持的应用率，改善重症患者的预后仍是目前亟待解决的关键问题。