脑卒中供者心脏的心肌损伤机制与临床研究进展

王小文 郑哲 黄洁

脑死亡供者心脏是目前心脏移植主要的器官来源。脑死亡发生后会出现严重的血流动力学改变和一系列器官功能变化，进而造成组织器官的功能损害甚至丧失，其中心脏的受损尤为严重。大脑和心脏的互相作用已经被研究了近几个世纪，在过去十年里得到了特别的关注，越来越多的证据支持神经系统和心血管系统的生理、病理生理之间存在密切联系和相互作用，称之为脑-心轴[1-2]。因脑卒中发生脑死亡的患者作为器官捐献供者，由于其原发病、病理生理变化及个体差异较大，对于心脏功能的损害程度具有多样性及复杂性，现对脑卒中供者心脏心肌损伤的相关机制与临床研究进展进行简要评述。

1 脑卒中所致心脏损伤的作用机制

脑卒中病变累及自主神经中枢，导致交感神经过度紧张、儿茶酚胺分泌过多、应激和内因性类固醇分泌，进而导致内脏器官功能和形态改变，其中心肌最易受损，从而引起各种心脏损伤[2-3]。此外，脑卒中发生后因脑部缺血而代偿性增加脑部血流，相对减少心脏及其他器官供血，冠状动脉供血相对减少，进一步加重心脏损伤，若患者既往存在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或其他心脏病史，则心肌损伤更为明显。

脑卒中所致心脏损伤（stroke induced heart injury，SIHI）其病理生理机制分为全身系统性和心脏局部性，前者包括中枢自主神经失调、儿茶酚胺释放、持续炎症和细胞凋亡信号等，后者包括炎症激活、交感神经末梢大量儿茶酚胺释放、心肌结构异常及血管壁异常等[2,4-5]。

1.1 全身系统性机制

脑卒中后骨髓与脾脏的炎症激活是导致系统性炎症反应，进而引起SIHI的主要病理生理机制。脑卒中会引起脾脏及其他器官释放大量的单核细胞和中性粒细胞，改变淋巴细胞增殖状态等，从而攻击心脏致心肌损伤[6-7]。虽然目前有关急性脑损伤激发脾脏单核细胞等释放的具体分子调控机制尚未阐明，但其主要病理生理机制为脑卒中后脾脏自主神经调节功能受损。

近年来，脑科学研究显示大脑杏仁核和下丘脑室旁核神经元与脾脏存在直接的神经通路参与调控免疫应答、应激与炎症反应等[8]。脾脏等淋巴免疫器官由丰富的交感神经系统支配，脾神经约98%由去甲肾上腺素能神经纤维组成，这些神经纤维进入脾门分布于包膜下神经丛或与小血管一起进入脾实质，通过释放去甲肾上腺素与免疫细胞表面的α或β-肾上腺素能受体相互作用来实现对免疫系统的调控，而所有炎症细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等均含有β-肾上腺素能受体。因此，脑卒中发生后中枢自主神经失调，脾脏内众多的炎症细胞释放并激活炎症介质引发炎症风暴，而脑卒中后肾上腺素与去甲肾上腺素水平增高所引发的儿茶酚胺风暴导致血浆炎症因子水平增高，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起大量内因性类固醇分泌，导致心肌损伤[9-11]。Vornholz等[12]通过急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）动物模型研究结果显示，AIS发生后以中性粒细胞、淋巴细胞、血清淀粉样蛋白P及白细胞介素（interleukin，IL）-6水平升高为表现的系统性炎症反应与急性心力衰竭发生存在相关性，AIS发生24 h后，心肌与脾脏组织中粒细胞浸润均显著增高，促炎介质IL-1β 和IL-6水平升高，Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）和黏附分子（血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子1和 P选择素）等基因表达均上调。而Yan等[13]通过脑卒中动物模型研究发现，脾切除可以减轻脑卒中后4周心功能减低和心肌间质纤维化发生的程度。

SIHI主要表现为心肌细胞溶解、局灶性坏死、凋亡、纤维化，血管内皮肿胀、基膜崩解、管周水肿，心内膜下出血，线粒体活性功能降低，心肌兴奋收缩偶联受损、心肌收缩功能障碍等改变[14]。脑卒中引发的心脏事件称之为“脑卒中-心脏综合征”（strokeheart syndrome，SHS），其中包括急性心肌损伤、心肌梗死、左心室功能障碍、心力衰竭、脑卒中后应激综合征、心律失常和脑卒中后神经源性心脏损伤等事件[2]。

1.2 心脏局部机制

尽管缺血性或出血性脑卒中的原发损害不一致，但免疫和炎症激活机制是相似的，脑卒中导致神经元细胞死亡和释放损伤相关分子模式等因素引起局部炎症反应，这种局部炎症反应诱发瀑布样反应引起脑卒中后全脑炎症反应的激活，从而导致自主神经系统中枢紊乱[15-16]。大量基础研究证实，脑卒中发生后通过脑-心轴反应导致自主神经失调、神经内分泌紊乱和强烈而持续的炎症，继而引发损伤风暴。Ishikawa等[17]通过动物实验证明，由于心肌线粒体损伤，中度短暂缺血性脑卒中可导致发病后3个月后出现的心肌细胞坏死和凋亡。

人体心脏局部内在神经系统存在至少14 000个神经组织，其中包括550个神经节和超过200个神经元细胞[18]。脑卒中等脑损伤引起儿茶酚胺分泌过多、大量炎症因子聚集，导致直接心脏毒性作用和通过介导心肌细胞的α、β肾上腺素能受体引起心肌细胞、心内膜的损伤[2,4-5]。Balint等[4]通过AIS动物模型研究明确，在脑卒中30 d后，心肌细胞中存在严重的炎症浸润、内皮功能紊乱和心肌纤维化。Bieber等[19]通过小鼠脑梗死模型证实，局部脑梗死可通过增加交感神经的兴奋性导致慢性收缩性心力衰竭，表现为左心室射血分数降低和左心室扩大等改变。这类SIHI的纤维化发生发展机制，主要是通过以IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等炎症因子和儿茶酚胺类介质交感应激，通过多种细胞通路途径刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促进其增殖、迁移和细胞外基质过度分泌等，从而发生心肌纤维化和重构[2,4-5]。动物实验结果显示，脑卒中发生后剧烈的炎症因子释放是一过性的，但其导致的心肌重塑将持续数周至数月之久[4]。Schwarz等[20]通过对52例心碎综合征患者的超声和MRI连续4个月的随访发现，患者急性发作结束后，虽然心肌水肿大部分消退，但依然持续存在心肌形态异常和广泛微小的心肌纤维化。此外，脑卒中后的儿茶酚胺风暴激活脂肪细胞的β3肾上腺素能受体，引起大量游离脂肪酸释放进入循环，导致心肌细胞能量代谢障碍，促进心脏局部炎症反应，加重心肌损伤，而激活α1肾上腺素能受体，产生甘油二脂和肌醇三磷酸导致冠状动脉收缩[21-22]。

笔者认为这类SIHI发生在心脏局部，存在持续性、复杂性和多样性，作为脑死亡器官移植的供心，上述神经内分泌介质对心肌细胞损伤的作用并不会因脱离供者环境而完全结束，同时亦会因心脏移植手术使得这些已被“激活”的供者心肌遭受手术带来的缺血-再灌注损伤、儿茶酚胺和炎症介质的“二次打击”，导致心肌损伤进一步加重和持续。实际临床情况各患者最终结局不一，即使供者情况、手术方式和治疗方案相似，但心脏功能和心肌损伤情况却不同，即所谓的多样性和个体差异性，这是因为存在个体的分子表观遗传学差异，以及儿茶酚胺激活、交感风暴和炎症因子表达等存在基因多态性所致的程度和水平的差异。

2 脑卒中所致心脏损伤的心血管并发症

2.1 心血管并发症发生风险

Sposato等[23]于2020年研究报道表明，AIS患者在脑卒中后30 d发生重大心血管不良事件的风险比对照组患者高25倍，调整了多个协变量后，女性和男性的这种风险是相似的，在31～90 d，AIS患者的风险比未发生脑卒中的患者高5倍，此后直到第3年，风险会依然高达2倍。脑卒中后1年约9%的患者出现心血管并发症，包括急性心肌梗死、心力衰竭、新诊断冠心病、冠状动脉血运重建或心血管死亡[23]。上述研究结论是针对自身无心脏病的脑卒中患者，若患者本身伴有心血管疾病，则SHS在理论上发生率和严重性应该更高。

Putaala等[24]的报道指出，SHS在急性脑出血和蛛网膜下腔出血后也很常见，约4.1%的脑出血患者中出现严重住院期间心脏事件，包括急性心肌梗死、严重的室性心律失常、心力衰竭和心脏性死亡等。而Ahmadian等[25]调查显示，蛛网膜下腔出血患者的SHS发生率更高，高达9%，是急性脑出血患者的2倍。约85%的脑卒中患者会出现持续性肌钙蛋白升高，反映存在慢性心肌损伤[1]。在临床和尸检研究中发现，分别约6.6%和11.1%的蛛网膜下腔出血患者存在急性心肌梗死[25-26]。Lettow等[27]的最新一项高质量随机对照研究结果显示，10%～20%急性缺血性脑卒中患者会在30 d内出现需要紧急评估和处理的严重心脏不良事件，并进一步指出这类SIHI发生的高峰期为脑卒中后72 h并持续至脑卒中后30 d，但又不仅限于早期阶段[27-28]。最近一项加拿大人群研究显示，约9.1%缺血性脑卒中患者在发病后1年发生严重的心血管不良事件，与匹配的无脑卒中人群相比，缺血性脑卒中患者严重心血管不良事件的风险增加4.5 倍[13]。

2.2 心血管并发症主要表现

脑卒中所致心血管并发症不仅仅表现为急性冠状动脉事件，还表现为心肌损伤、心力衰竭和心律失常等。脑卒中后左心室功能障碍已在AIS、急性出血性脑卒中和缺血性脑卒中等多种动物模型被证实[29-30]。例如，小鼠脑卒中模型发现，脑卒中发生后3 d至4周期间，左心室射血分数逐步下降10%～25%，同时伴随心肌间质纤维化发生[31]。多项临床研究亦发现，脑卒中患者均会发生不同程度的左心室收缩和舒张功能损伤，Siedler等[32]对1 209例AIS患者调查研究发现，约31%的患者出现至少轻度以上左心室功能损伤，而左心室功能损伤增加患者住院期间死亡风险高达8倍。神经源性心脏猝死已经被认识几个世纪了。然而，由于缺乏尸检研究和事件期间及时的心电图记录，确定猝死患者的实际死因往往是具有挑战性的，只有在进行了包括大脑和心脏在内的全面尸检后，才能证实脑卒中导致的神经源性心脏猝死的诊断。虽然心脏猝死也是SHS的一部分，但脑卒中所致神经源性心脏猝死很可能是脑卒中患者猝死的重要原因[33-34]。Hinterdobler等[35]通过动物实验与临床研究证实，脑卒中所致脑内急性应激与全脑炎症反应可通过激活神经内分泌轴，引起血液中的炎症细胞向心脏等组织招募，从而进一步导致冠状动脉粥样斑块的不稳定。这可能是脑卒中所致急性冠状动脉综合征、心肌梗塞甚至心脏猝死的重要机制之一。

脑卒中引起的心肌坏死、心内膜下出血及心肌纤维化均可导致心律失常的发生。脑卒中后急性心电图异常包括ST段抬高或压低、非特异性ST-T改变、QT间期延长、T波倒置、异常的T波形态、束支传导阻滞、病理性Q波等[36]。对450例脑卒中患者回顾性研究发现，约75%的患者至少出现1次心电图异常，28.7%的患者存在明确心律失常，其中蛛网膜下腔出血患者（37.5%）较急性缺血性脑卒中（1.9%）和出血性脑卒中（12.8%）患者具有更高的心律失常发生率[37]。AIS患者中新诊断为心房颤动的风险显著增加，与无脑卒中倾向匹配的患者相比，AIS患者心房颤动发生率高出8倍，脑卒中后神经源性心律失常和左心房心肌结构改变可能是心房颤动发生的基础[4,13]。上述结果表明，无论是短期还是长期，所有类型的脑卒中患者发生心脏事件的风险都会增加。

3 脑卒中供者心脏对心脏移植疗效的影响

早在20世纪80～90年代，多项动物实验结果显示，脑死亡状态对心脏移植术后存在不利影响，Wilhelm等[38]通过动物实验得出，与非脑死亡供者心脏相比，脑死亡供者心脏心肌细胞的炎症因子和炎症趋化因子水平、心肌损伤程度和术后急性排斥反应发生率差异均有统计学意义。其中与单核细胞浸润相关的心肌细胞损伤如心内膜下坏死、局灶性梗死等在术后早期并无差异，但术后3 d开始出现差异，术后7 d显著加重，导致心肌广泛坏死、白细胞浸润和纤维化等病理情况发生[38]。

2020年国际心肺移植学会报告显示，心脏供者来源约26%为缺氧性脑病，26%为脑卒中，46%为脑外伤[39]。Oehler等[40]将心脏供者来源分为脑出血组、脑外伤组、缺氧性脑病组、脑血管疾病组、其他组，比较结果显示脑出血组供心在心脏移植术后30 d、90 d、1年存活率均显著低于脑外伤组（83%比100%、77%比100%、61%比95%）；此外，与所有非脑出血脑死亡患者相比，脑出血死亡患者的供心术后30 d、90 d、1年存活率均显著降低（97%比83%、94%比77%、89%比61%）。

Mikami等[41]通过回顾性分析2005年至2018年美国心脏移植数据发现，与接受非脑卒中所致脑死亡（14 677例）的供者心脏的受者相比，接受因脑卒中发生脑死亡（3 761例）供者心脏的受者心脏移植术后5年的死亡风险和移植物功能障碍风险均显著增加。该研究另一项重要发现，是脑死亡原因与供者年龄存在交互作用，年轻供者的心脏移植通常对受者有利，但这种关联在40岁左右改变，即年龄≤40岁时供者因脑卒中而脑死亡与受者死亡风险增加相关，年轻的脑卒中死亡供者心脏移植失败风险更高；当供者年龄>40岁时，脑死亡原因与预后结果无关。解释这一发现的潜在原因包括以下假设：首先年轻供者的出血性脑卒中更常见，尤其是蛛网膜下腔出血；其次年轻脑卒中供者，尤其是无相关脑卒中危险因素的年轻供者，可能存在先天性脑血管病变；最后年轻脑卒中供者比年长供者通常经受更长时间的脑死亡评估治疗，可能使供者器官受到更多额外损伤[42-44]。虽然观察到接受年龄≤40岁脑卒中供者心脏的受者早期死亡和移植物功能障碍发生风险显著高于接受未发生脑卒中的同龄供者心脏的受者，但这一结论并不应成为阻止接受年轻脑卒中供者心脏的理由。因为接受这类供心的受者术后总体1年生存率仍接近90%。相反，我们需要更深入地评估其临床结果差异背后的具体机制，为今后进一步研究和制定有效干预措施提供重要参考，如优化右心室保护策略，以减轻年轻脑卒中供者心脏的不良损害，进一步改善移植预后等。

研究发现，供者年龄依赖性脑卒中对受者病死率和移植失败的影响受者肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）影响，PVR较高的受者术后病死率和心脏移植失败率较高[45]。先前相关研究也表明，出血性脑卒中供者的颅内压急剧升高和儿茶酚胺激增主要影响右心室功能[46-47]。出血性脑卒中的年轻供者可能导致临床不易甚至无法识别的移植物右心室功能障碍，PVR升高的受者可能有发生早期原发性移植物功能障碍风险。

4 小 结

综上所述，脑卒中所引发的机体交感神经过度紧张、儿茶酚胺风暴、炎症风暴、类固醇分泌等应激状态，导致各种类型的SIHI，进而影响心脏移植受者术后疗效和远期预后。因脑卒中发生脑死亡的患者作为器官捐献供者，由于其原发病、病理生理变化及个体差异较大，对心脏损害程度具有多样性及复杂性，但目前临床尚无特异性手段有效识别和评估供者SIHI，相关的医学研究亦还未完全阐明其发生发展机制和有效的防治方法，有待进一步基础与临床研究。