阿片类药物吗啡的功能改善研究进展

王 伟，秦 英，王 虹，李 欣*

（1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；2.中国人民解放军联勤保障部队第九六三医院，黑龙江 佳木斯 154007）

吗啡是临床上使用的阿片类药物中最有效的处方镇痛药之一，广泛使用阿片类药物会导致多种并发症，比如认知障碍、戒断症状、记忆障碍、抑郁和严重损害免疫系统等。据相关报告，大约20%～44%服用吗啡的癌症患者出现认知功能下降。其他报告也显示长期服用阿片类药物的人的前瞻记忆[1]以及注意力、复杂工作记忆和情景记忆受损。

1 缺氧诱导因子（HIF-1α）对吗啡所致认知障碍的影响

吗啡可以诱导星形胶质细胞淀粉样变性过程导致神经炎症，这些淀粉样蛋白可以包装在EV 中，导致它们在大脑区域传播，从而与认知缺陷相关。吗啡介导的人类初级星形胶质细胞（HPA）中淀粉样蛋白诱导的分子途径的剖析涉及HIF-1α 的上调表达及其对β 位点切割酶(BACE1)启动子的调节，导致裂解的有毒Aβ 1-42 形式的表达增加，最终导致星形胶质细胞增生和神经炎症。此外，研究发现，这些淀粉样蛋白和神经炎症物质被包装在星形细胞来源的EV（ADEVs）中并释放到细胞外空间（ECS），这可能导致涉及HIF-1α-BACE1 轴的神经变性和神经炎症[1]。因此，HIF-1α 可被认为是改善长期阿片类药物治疗患者吗啡诱导的认知障碍的潜在治疗靶点。

2 纳洛酮逆转重知觉负荷下吗啡引起的认知障碍

由于μ—阿片受体激动剂如吗啡会导致多种认知缺陷，包括注意障碍、冲动增强和处理速度，这可能与阿片类药物成瘾和戒断后复发有关。纳洛酮是一种用于阻断阿片类受体的药物，可能会逆转吗啡引起的认知障碍。研究发现，纳洛酮在一点程度上阻止了吗啡诱导的重感知负荷下的认知变化，包括注意力、冲动和处理速度。纳洛酮治疗后，吗啡治疗小鼠的早熟反应增加减少，表明纳洛酮阻断了吗啡诱导的冲动障碍。此研究证明了纳洛酮对吗啡诱导的认知缺陷有一定的有益作用，特别是在重知觉负荷下。

3 富集环境对吗啡依赖和戒断大鼠行为和空间认知缺陷的影响

给成年雄性Wistar 大鼠（190 g±20 g）每日注射双剂量吗啡（10 mg/kg，间隔12 h），连续14 d，在对吗啡依赖和戒断的发展过程中，将大鼠在标准环境（SE）或富集环境（EE）中饲养，然后对大鼠进行空间学习和记忆（水迷宫）、自发的戒断迹象和梳理行为的测试。研究结果显示，情感表达阻断了慢性吗啡诱导的空间记忆保留的部分损伤，可改善慢性吗啡引起的部分空间认知缺陷、强迫性行为和吗啡戒断的整体严重程度。此外，富集环境还可以防止糖尿病引起的记忆缺陷的发展[2]，提高阿尔茨海默病动物模型的认知能力。

4 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂URB597 可预防大鼠慢性吗啡给药引起的认知缺陷

内源性大麻素系统涉及多种生理功能，包括认知和疼痛的调节。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）是负责多种内源性大麻素代谢的主要酶，在一些实验模型中，使用强效和选择性的FAAH 抑制剂，包括URB597 和OL-135，已被证明可以提高内源性大麻素水平，并产生抗伤害感受和认知增强作用。通过皮下注射吗啡（10 mg/kg），使大鼠对吗啡产生耐受或依赖，持续7 d或10 d，腹腔注射URB597（1 mg/kg）。采用甩尾学习测试和被动回避学习测试来评价耐受性和认知能力。慢性吗啡注射导致了在第5 天和第7 天产生显著的镇痛作用的耐受性，URB597 完全阻止了吗啡耐受性的发展。在被动回避学习测试中，URB597 也增强了记忆获取，尽管吗啡损害了记忆，但URB597 减轻了这种效应[3]。

5 运动对吗啡依赖大鼠认知缺陷的影响

海马是一个与学习和记忆密切相关的大脑区域，长期接触吗啡会促进海马细胞死亡，导致认知缺陷和凋亡蛋白的改变。每天两次给予大鼠吗啡（10 mg/kg），连续10 d，诱导吗啡依赖。然后在两种不同的运动方案下进行训练：轻度跑步机运动或自愿轮转运动10 d。在运动训练后，分别通过水迷宫和抑制性回避任务测试它们的空间学习记忆和厌恶性记忆。采用免疫印迹法检测海马组织中促凋亡蛋白Bax 和抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达。研究发现，两种运动方案都减少了自发性吗啡戒断迹象的发生，运动可以减少自发的吗啡戒断迹象，阻断相关的认知表现损伤，并克服吗啡诱导的凋亡蛋白的改变[4]。

6 单次和重复超快速解毒可预防吗啡成瘾大鼠的认知障碍

给雄性大鼠腹腔注射吗啡（10 mg/kg），每天一次，至少1 周，然后在麻醉下用纳洛酮解毒，对于重复的过程，进行第二次为期一周的吗啡治疗，然后第二次后续解毒。对照组接受等量的生理盐水注射。采用Morris 水迷宫（MWM）任务评估空间学习和记忆。两种吗啡给药方案均导致严重的空间记忆损伤，单一和重复的超快速解毒（URD）均可显著预防。然而，经重复URD 处理的动物的记忆能力仍显著低于相应的对照组动物。因此，URD，特别是单一的URD，可以防止成瘾大鼠的空间记忆损伤[5]。

7 结语

吗啡可以引起放松和欣快感，具有极高的滥用潜力，吗啡的依赖可造成许多健康和社会问题，长期接触吗啡对认识功能的损伤不容小觑。本文为吗啡所致认知功能改变的相关研究新进展，为吗啡所致认知功能损害提供了新的理论依据和改善方法。但吗啡依赖所致认知功能改变的具体机制仍未彻底被研究清楚，需继续研究及探索更多改善吗啡所致认知功能损伤的方法。