三氟甲磺酸催化3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯串联环化反应——介绍一个有机化学综合实验

黄静，孙胜男，张瑞龙，梁雨爽，苗志伟

南开大学化学学院，元素有机化学国家重点实验室，天津 300071

化学及相关专业高年级本科生在完成有机化学和有机化学实验课程学习的基础上，将开始有机化学综合实验课程的学习。有机化学综合实验课程的特点是实验内容综合性强，涉及到的有机化学基础知识和基本实验技能丰富，对学生综合能力的培养效果显著。通过有机化学综合实验课程的学习，有利于提高学生利用已经掌握的有机化学基础知识解决实际问题的能力，帮助学生锻炼实验技能、养成良好的实验习惯、培养创新意识[1,2]。本文介绍的有机化学综合实验是以3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯和2-甲基间苯三酚为反应物，在三氟甲磺酸催化下发生串联环化反应，生成苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物。

苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物是一类有机磷杂环化合物，在有机合成化学领域具有广泛的应用，常被用作稳定的碳自由基的前体[3]、光致发光复合物[4]和合成金属有机催化剂的中间体[5]。因此，发展高效的合成方法构建磷杂环骨架结构一直是有机磷化学的研究热点。本文介绍的有机化学综合实验通过三步连续反应合成环状磷酸酯化合物。反应以3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛1为原料，经过两步反应制备3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯4，然后以三氟甲磺酸作为催化剂，乙腈为溶剂，与2,6-二羟基甲苯5发生1,6-共轭加成-环化串联反应，生成苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物6 (图1)。

图1 苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物的合成路线

1 实验目的

(1)掌握多步有机合成方法和实验操作步骤；

(2)巩固反应进程监测手段和有机化合物分离纯化方法；

(3)学习掌握核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)、磷谱(31P NMR)和高分辨质谱(HRMS)在化合物结构鉴定中的应用；

(4)掌握化学软件Chemdraw的使用方法；

(5)掌握实验室安全操作规程及自我保护的方法。

2 仪器和试剂

仪器：核磁共振仪(Bruker AV 400 (400 MHz) spectrometer，CDCl3为溶剂，TMS为内标)，Varian 7.0型傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(ESI-HRMS)，JH30全自动熔点仪，恒温加热磁力搅拌器，双A循环水式多用真空泵，电热恒温鼓风干燥箱，BUCHI旋转蒸发仪。

试剂：3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛、甲烷磺酰氯、三氯化膦、无水乙醇、苯酚、2,6-二羟基甲苯、三乙胺、三氟甲磺酸、二氯甲烷、甲苯、乙腈，所用试剂均为分析纯。

3 实验步骤

3.1 2,6-二叔丁基-4-氯亚甲基环己基-2,5-二烯-1-酮2的合成

在一个100 mL装有磁子的圆底烧瓶中加入3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛2.0 g (8.5 mmol)和二氯甲烷40 mL，再依次加入甲烷磺酰氯1.4 mL (17.0 mmol)和三乙胺2.4 mL (17.0 mmol)，在50 °C下加热回流8 h。利用薄层色谱(TLC)监测反应完成后(展开剂V石油醚: V乙酸乙酯= 20 : 1)，向反应体系中加入20 mL水，再用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取水相，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，浓缩后经柱层析纯化(固定相为柱层析硅胶，200-300目，洗脱剂V石油醚: V乙酸乙酯= 40 : 1)，得到黄色固体产物1.71 g，收率79%。

3.2 3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯4的合成

在一个100 mL装有磁子的烧瓶中加入上步合成的中间体2，体系置换氮气，再加入30 mL甲苯和1.78 g (6.8 mmol)二苯氧基亚磷酸乙酯3，在120 °C下搅拌12 h，薄层色谱(TLC)监测反应完成后(展开剂V石油醚: V乙酸乙酯= 15 : 1)，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析纯化(洗脱剂V石油醚: V乙酸乙酯= 30 : 1)，得到橙黄色固体产物1.37 g，产率为45%。

3.3 苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物6的合成

称取上述合成的3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯180 mg (0.4 mmol)和2,6-二羟基甲苯59.6 mg(0.48 mmol)，加入25 mL的圆底烧瓶中，使其溶解在4 mL乙腈中，再加入三氟甲磺酸6.0 mg (0.04 mmol)，在室温下搅拌8 h，体系中析出大量白色沉淀。利用薄层色谱监测反应完成后(展开剂V石油醚: V乙酸乙酯=3 : 1)，将沉淀过滤出来，用乙腈洗涤，干燥，得到115 mg白色固体产物，产率为60%。

4 结果与讨论

4.1 2,6-二叔丁基-4-氯亚甲基环己基-2,5-二烯-1-酮2的分子结构表征

通过1H NMR和13C NMR表征了化合物2的分子结构[6]。1H NMR中δ 1.34和1.30为两个叔丁基上的氢，δ 6.83是与氯原子相连的碳碳双键上的氢，δ 7.43和6.85是C2和C6上的氢。13C NMR中δ 186.5的信号峰是羰基碳，δ 150.3-124.9为双键碳的化学位移，δ 35.6-29.4是两个叔丁基碳的化学位移。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.34 (s, 9H),1.30 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.5, 150.3, 147.5, 133.3, 130.6, 130.4, 124.9, 35.6, 35.0,29.4, 29.4。

4.2 3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯4的分子结构表征

通过1H NMR和31P NMR表征了化合物4的分子结构[7]。1H NMR中δ 1.28和1.22为两个叔丁基上的氢，δ 6.24是与磷相连的碳碳双键上的氢，由于磷原子的耦合裂分为两重峰。δ 7.91和6.80是C2和C6上的氢，δ 7.14-7.39为苯环上的10个氢原子。13C NMR中δ 186.2的信号峰是羰基碳，δ 151.4-115.3为双键和芳环碳的化学位移，δ 35.7-29.4是两个叔丁基碳的化学位移。31P NMR中δ 7.56信号峰的存在表明该化合物中含有膦酸酯结构。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H)，7.39-7.30 (m, 4H)，7.28-7.14 (m, 6H)，6.80 (s, 1H)，6.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H)，1.28 (s, 9H)，1.22 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 186.2, 151.4, 149.9 (d, J = 7.6 Hz), 147.2 (d, J = 7.1 Hz), 133.2 (d, J = 26.8 Hz), 129.9, 129.5,128.1 (d, J = 8.0 Hz), 125.5, 123.3, 121.4, 120.7 (d, J = 4.7 Hz), 115.3, 35.7, 35.4, 29.5, 29.4；31P NMR(162 MHz, CDCl3) δ 7.56。

4.3 苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物6的分子结构表征

通过1H NMR、13C NMR和31P NMR表征了化合物6的分子结构[8]。1H NMR中δ 1.31为两个叔丁基上的氢，δ 2.07是苄位甲基氢，δ 4.87是与磷相连的碳上的氢，被磷原子耦合裂分为两重峰。δ 9.79是羟基上的活泼氢，δ 6.52-7.42中包括了芳香氢和另一个羟基活泼氢，通过氘水交换实验发现δ 9.79处的氢信号消失，δ 6.52-7.42少了一个氢，从而验证了两个活泼氢(酚羟基)的存在。13C NMR中δ 155.1-108.2为芳环碳的化学位移，δ 40.5为与磷原子相连碳的信号峰，δ 33.4-7.7为叔丁基和苄位甲基碳的信号峰。因为化合物6分子中含有C和P两个手性中心，故反应得到一对非对映异构体，dr = 2 : 1，31P NMR谱图在42.4和40.5显示双峰。白色固体，熔点：225-227 °C。Major diastereoisomer:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.88 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (s, 18H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 152. 0 (d,J = 4.2 Hz), 149.9 (d, J = 13.1 Hz), 148.5 (d, J = 8.9 Hz), 138.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.9, 124.8 (d, J = 6.1 Hz),124.4, 123.7 (d, J = 6.5 Hz), 123.6, 123.1 (d, J = 17.8 Hz), 119.3 (d, J = 4.3 Hz), 115.9 (d, J = 5.5 Hz),109.5, 108.2 (d, J = 11.0 Hz), 40.5 (d, J = 115.8 Hz), 33.4, 29.1, 7.7；31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 42.4。Minor diastereoisomer：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.26 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 7.07(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H),4.99 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (s, 18H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 152.3 (d,J = 4.2 Hz), 150.2 (d, J = 13.1 Hz), 148.9 (d, J = 8.9 Hz), 138.6 (d, J = 3.0 Hz), 128.2, 124.8 (d, J = 6.1 Hz),124.4, 124.0 (d, J = 6.5 Hz), 123.8, 122.5 (d, J = 17.8 Hz), 118.4 (d, J = 4.3 Hz), 115.4 (d, J = 5.6 Hz),109.3, 108.3 (d, J = 11.1 Hz), 42.1 (d, J = 115.8 Hz), 33.4, 29.0, 7.7；31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 40.5；HRMS (ESI) m/z calcd. for C28H34O5P+[M+H]+481.2138, found 481.2137。

4.4 反应机理讨论

由底物3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛1合成2的反应机理如图2所示：3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛1在碱的作用下脱去氢质子生成中间体A，A与甲磺酰氯发生亲核取代反应离去氯负离子生成中间体B。随后该氯负离子与中间体B发生1,6-共轭加成反应得到中间体C，中间体C最终离去甲磺酰基负离子得到化合物2。

图2 由化合物1合成2的反应机理

通过查阅文献[8,9]，推断由3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯4合成苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物6的反应机理如图3所示：首先3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯4在酸性条件下羰基质子化得到中间体7，2,6-二羟基甲苯5与质子化后的7发生1,6-共轭加成反应得到中间体8，中间体8通过电子转移恢复苯环的芳香结构并脱去氢质子得到中间体9，中间体9发生分子内的亲核取代反应并脱去一分子苯酚得到环化产物苯并[1,2]氧杂膦烷-2-氧化物6。

图3 由化合物4合成6的反应机理

5 实验教学实施建议

本实验涉及多步反应和化合物分子结构表征，实验内容较多，适于面向化学及相关专业高年级本科生开设。实验课上一般将学生分为2-3人一组，建议指导教师和助教充分做好预实验，实验指导教师需注意以下几点：

(1)督促学生充分做好实验预习，查阅相关文献，熟悉每一步反应原理和实验注意事项；

(2)实验开始之前，指导学生了解用于监测反应进程的薄层色谱板(TLC板)的原理和使用方法，复习化合物纯化手段和分子结构表征的方法；

(3)对反应机理进行分析讲解，为实验的顺利进行做好理论准备；

(4)实验完成后在教师指导下，由学生独立完成核磁共振谱图(1H NMR、13C NMR、31P NMR)，高分辨质谱(HRMS)的分析和化合物结构推测；

(5)指导学生做好实验记录，介绍相关绘图软件(Chemdraw)的使用方法。实验报告强调对实验结果的分析与讨论，提高学生的科研思维能力。同时设置开放型的思考题，引导学生对实验结果进行分析，鼓励提出新的合成路线。

6 结语

本文所推荐的“三氟甲磺酸催化3,5-二叔丁基对醌膦酸二苯酯串联环化反应”是科研转化成教学的综合化学实验,实验内容涵盖了多步化学合成、产物分离纯化、分子结构表征等多个重要环节。南开大学化学学院从2009年起实施“基础学科拔尖学生培养试验计划”，作为化学拔尖学生培养计划的一部分，化学学院利用“夏季小学期”针对高年级本科生开展科研训练，集中安排课时长、操作步骤多、创新性强的综合化学实验。通过多年的教学实践，学生普遍反映教学效果良好，认为这类综合化学实验涉及的有机化学知识面广，对学生的实验操作训练全面完整，特别有利于调动学生的学习积极性。通过开展有机化学综合实验，有效提高了学生的科研能力，为进行本科毕业论文设计和今后从事科学研究工作奠定了良好的基础。

谨以此文庆祝南开大学元素有机化学研究所建所60周年。