心血来潮：肾上腺素的诞生与发展

黎卓熹，吴海涛，蔡子濠，李镇宇，周士忠

广州新华学院药学院，广州 510520

“速度七十迈，心情是自由自在……”蜂毒肽小蜂[1]正在它宿主小吴的血浆中哼着小曲，肆意破坏着周围的一切。小吴体内的免疫系统之王察觉后第一时间派出了得力干将免疫球蛋白IgE[2]。肥大细胞则在小蜂的蛊惑下逐步释放出组织胺分子，试图与IgE将军抗衡，战争的号角已然吹响。转眼间，组织胺分子军队在小蜂的带领下到达支气管王国，支气管王国的第一站是血管城，这里有重兵把守，守卫森严。白细胞、巨噬细胞等防卫军团24小时不停息地坚守这里，是血管城的“边防军”。但道高一尺，魔高一丈，如此戒备森严的血管城还是被小蜂入侵了，血管城无法容纳这么多分子，正处于崩溃的边缘。

另一边，被蜜蜂蛰到以后的小吴刚开始只是感到皮肤有些潮红、瘙痒、水肿，他不以为然地挠了挠，过了一段时间却发现喉头开始水肿，呼吸有点困难。小吴同学不禁紧张起来，在朋友的陪伴下来到医院接受诊治。而此刻的血管城已成为了免疫球蛋白IgE将军和小蜂的主战场，随着战争的爆发，宿主小吴体内的血压正在不断地下降，生命危在旦夕。突然，远处有一批军队浩浩荡荡地朝着血管城走来，领头的竟是一位从未见过的年轻将军。随着一声令下，整个血管城布满了黑压压的士兵，他们铺天盖地，像潮水一般席卷而来。伴随着震耳欲聋的呐喊声，将士们挥舞手上的兵刃，大片大片的组织胺分子瘫倒在地，很快，小蜂也被年轻将军与IgE将军联手抓了起来。就这样，血管城又恢复了以往的平静。这位骁勇善战的年轻将军就是具有收缩血管、兴奋心脏、升高血压作用的“救命神药”——肾上腺素[3]，它同时还具备舒张支气管平滑肌、消除黏膜水肿、缓解呼吸困难等功效。此时的小吴同学躺在病床上一阵后怕，因为就在一分钟前，他险些因过敏反应导致的低血压而休克。

1 初出茅庐

彼时，远在欧洲的大不列颠及北爱尔兰联合王国中，有一位“玩世不恭”的George Oliver医生(乔治·奥利弗)正在捣鼓着一件发明，他发现用钢钩、细棉线、滑轮和几支笔组成一个简易的装置，可以测量人和动物的血压[4]。奥利弗医生想测试不同提取物的注入会对血压产生什么影响，于是他便开始提取各种动物的腺体，并将腺体提取物注射到其他动物体内。紧接着他用自己发明的简易血压计测量动物桡动脉的血压，观察不同提取物对血压的影响。在昼夜不断的实验后，他有了惊人的发现。

一次实验中，奥利弗医生发现如果让动物吞下从山羊肾上腺中提取出来的物质，就能在血压计中测出受试动物桡动脉异常的血压波动。这个现象让奥利弗医生十分惊喜，他感觉他发现了什么了不得的事情，于是，他马不停蹄地跑去伦敦，向在伦敦大学的生理学教授Edward Albert Schäfer (沙弗)请教。听完奥利弗的描述，沙弗也非常兴奋。两个人研究了一整个冬天，分别用甘油、水、酒精等多种试剂从不同动物的肾上腺内提取物质，发现这种提取物有很强的活性，能够收缩血管、升高血压、加快心跳。但用动物肾上腺粗提取的肾上腺素仍含有许多杂质，而这些杂质难以剔除，在没有确定其中的化学结构前就贸然展开临床试验，万一其中某种杂质对人体有害，那又该怎么办？就这样，如何精制肾上腺素成为了令科学家费解的难题，各国学者纷纷积极地开展研究工作(表1)[5]。终于，在1900年，日本工业化学家Jōkichi Takamine (高峰让吉)先生成功地从一万多头公牛的肾上腺中分离出了大约4 g的肾上腺素结晶，制备出了纯净的肾上腺素，并将其命名为“Adrenaline”。高峰让吉首次发现且完成了世界最初的肾上腺素结晶化，这是肾上腺素发展历程中的一大突破。可惜，一万头公牛中只能提取出4 g的肾上腺素，消耗实在太大，提取率不到万分之一，有没有什么办法可以提高产率呢？这个问题在1904年得到了解决，德国化学家Friedrich Stolz (施托尔茨)在解决完还原反应后续分离的提纯问题后，首次提出人工合成肾上腺素，并成功地在实验室中合成出肾上腺素的纯品。这是人类历史上第一个人工合成的激素。1906年，肾上腺素已经可以被大规模地工业生产，并且人工合成的肾上腺素被证实比粗肾上腺素提取物有更好的药性[4-6]。

表1 肾上腺素研究的时间节点及重要历史事件

话又说回来了，前面我们提到肾上腺素对动物的血管、心脏和骨骼肌具有强烈的兴奋作用，那么它是如何成为“抢救神药”，为我们的生命保驾护航的呢？

2 急救有我，有我必胜

在一家医院的休息区中，老张正下着象棋，这时，护士和主治医生洪主任送来诊断报告，告知张大爷他得了乙状结肠恶性肿瘤并肝、两肺转移[7]。老张忐忑地看向洪医生：“医生，我这病严重吗？能治得好吗？”洪医生的表情不太自然，但还是安抚道：“放心吧大爷，我们医生会尽力救治每一位病人。”说完，他便离开了病房。心思细腻的老张当然看出了医生脸上微妙的表情变化，便偷偷地询问了护士。原来，非预见性术中大出血才是问题的根本，由于老张的乙状结肠恶性肿瘤已经扩散到了肝脏和肺部，所以在手术过程中必须切除掉已被癌细胞扩散的组织，稍不留神就极易造成急性失血性休克，从而导致心脏骤停，这就是手术的风险所在。张大爷听后一言不发，只是呆呆地看向窗外。第二天，前来查房的护士跟老张说：“为您主治的医疗团队已经想到一种手术方案了，既能完全铲除掉您体内癌变的组织，又能预防因失血性休克导致的心脏骤停。通俗来说，就是能在减少失血量的同时，把您身体里不好的组织切除干净，这样您就能健康出院了，医疗团队已经在筹备手术了。”老张听后非常开心，把儿女送来的水果分给了同房的病友们。但他不知道的是，洪医生的计划是在麻醉药的掩护下切开腹腔，找到左下腹的乙状结肠，切掉增生的肿瘤，用抗生素消除感染，手术之后，待伤口自行愈合。这个方案在理论上特别简单，复杂的是要随时应对未知的突发情况。

手术室内，洪医生正在一点一点地切除老张体内的肿瘤。旁边的盘子里盛有不少形状各异已经失去血色的肿块，这便是切除下来的肿瘤。肿瘤切除手术很顺利，但是意外还是发生了，老张的血压在没有任何征兆下急剧降低至4.12/2.53 kPa。护士连忙挤压加压气囊，希望血浆能快点到达体内。可就在短短五分钟内，血压骤降至1.33/0.27 kPa，严重低于正常值。千钧一发之际，洪医生用肾上腺素注射液进行静脉推注，老张的血压渐渐稳定下来。但依然远低于正常值，如果找不到血压急剧下降的原因，老张随时都会有生命危险。于是洪医生继续使用肾上腺素进行间断性地静脉泵注来维持老张的血压稳定，这样就能有相对足够的时间来排查出老张血压下降的原因了。这时洪医生见老张腹部隆起，想到很有可能是腹腔出血，于是他立即剖腹探查。只见老张肠系膜下动脉根部自腹主动脉分支处有一搏动性出血。医生随即按压止血并对破损的动脉进行修复。修复完后，老张的血压渐渐回升，这下医生们才松了一口气，准备缝合伤口。然而伤口还没有完全缝好，老张的血压又开始下降了，同时还出现了心跳骤停。医生立刻对老张施行胸外心脏按压，并持续地泵注肾上腺素。随后，医生观察老张的各项血液指标，根据血压调整肾上腺素用量。慢慢地，老张的血压回升，收缩压维持在14.63-21.28 kPa之间，已恢复到正常值。

虽然手术过程中出现了急性失血性休克致心跳骤停的危急事件，但幸好有肾上腺素能够稳定住血压，不让它继续下降，给了医生团队充足的时间顺利地完成了这场手术。

3 剧情翻转

肾上腺素能够抢救心脏骤停、过敏性休克，是临床上的救命药品，也能用于治疗支气管哮喘等疾病。然而凡事都具有两面性，合理地使用肾上腺素能发挥它救死扶伤的功能，但如果使用不当，则会对人体造成严重的危害。

某日，一位病人在服用降压药酚妥拉明的时候出现了直立性低血压的不良反应[8]，由于医生的一时疏忽，没有问清楚是什么原因导致的低血压，就给予了肾上腺素静脉推注进行复压，结果病人的血压不升反降，比原来更低了。这一突发情况打得所有人措手不及，幸亏医生及时注入解救药[9]，才避免了一起医疗事故的发生。为什么病人的血压没有按照预期升高呢？而且还竟然下降呢？在过去的治疗中，明明注入肾上腺素后，患者的心跳与血液流动会加速的啊，到底是什么原因导致原本适用于抢救休克的“神药”肾上腺素功效出现“翻转”的呢？原来，酚妥拉明[10]具有拮抗血管平滑肌α1受体的作用，它会引起小动脉和静脉血管扩张、周围血管的阻力降低，从而降低血压。而肾上腺素是α、β肾上腺素受体激动药，如果激动α受体会使血管收缩、血压升高，激动β2受体则会使血管舒张、血压降低。当与酚妥拉明、氯丙嗪等α1受体阻断药联合使用时，由于α1受体被阻断，肾上腺素仅会兴奋β2受体，降低血压，这称为肾上腺素的翻转现象[11]。简单来说，就是其中一条路被堵住了，只能走另外一条路(图1)。翻转现象的结果是血压急剧下降，容易造成低血压休克死亡。

图1 肾上腺素的翻转现象

药物酚妥拉明会拮抗α受体，那么有没有药物能阻断β受体呢？还真有，其中最具标志性的例子是普萘洛尔。它的开发不仅具有重要的临床意义，还开创了β受体生理学的研究。β受体阻断剂的发现被认为是20世纪临床医学和药物学最重大的贡献之一[12]。

父亲死于心脏病后，苏格兰的药理学家Black James (詹姆斯·布莱克)将研究方向转为心血管疾病。1956年，一次偶然的机会下，布莱克读到了Raymond Ahlquist (雷蒙德·阿尔奎斯特)的双受体理论。阿尔奎斯特[13]认为在不同组织下存在不同的肾上腺素受体，从而介导了不同的生理效应，将介导血压升高的称为α受体，而介导心跳过速的称为β受体。受此启发，布莱克提出了一个假设——肾上腺素能够通过β受体增加心率，那能不能通过抑制β受体减慢心率从而减少心脏需氧量呢。通过查找文献，布莱克确定了二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline，DCI)是β受体的部分抑制剂，于是他和团队利用“化学结构——生物活性”关联的方法对DCI进行改进，将其中的两个氯原子用苯环代替，合成更具活性的丙萘洛尔。但后来毒性试验显示丙萘洛尔可能会致小鼠胸腺肿瘤，因此该药物被紧急叫停。布莱克毫不气馁，继续研发。1962年11月，布莱克在丙萘洛尔的基础上进一步改造合成了毒副作用不明显、阻断活性提高20倍的普萘洛尔，商品名为“Inderal”(心得安)。普萘洛尔的出现彻底改变了当时心血管疾病的治疗方案，大量的临床数据表明，普萘洛尔不仅在心绞痛、高血压、心肌梗塞等心血管方面疾病有重要疗效[14]，还对婴儿血管瘤的治疗有重要作用[15,16]。成为当时销量第一的药物。

4 在争论中发展

话说张大爷出院后，逢人便夸赞之前的医生医术高明。说起自己惊险万分的手术过程，大爷眉飞色舞，“尤其多亏那个肾上腺素啊，稳住了我的血压……神药，神药！”“肾上腺素？诶，我孙子哮喘用药好像也叫这个名字……”还没说完，张大爷就打断了他，“老陈，你眼花了，肾上腺素是升压的，升压的！”两位老人差点吵起来……

事实上，陈大爷没有记错，肾上腺素的确能用于哮喘治疗。下面一起来看看另一段历史故事。

尽管早在公元前450年，被尊为西方医学奠基人的Hippocrates (希波克拉底)就已经认识到哮喘是一种呼吸系统疾病(“哮喘”一词的英文名称“asthma”起源于希腊语中“喘气”动词“aazein”)，但直到19世纪末，人们才开始对哮喘进行有效的药物治疗，而不是姑息疗法[4]。

大约在1900年，美国临床医学教授索利斯-科恩(Solomon Solis-Cohen)首次在哮喘和花粉症患者身上测试了粗肾上腺素提取物。他在报告中指出，口服肾上腺干燥剂可缓解症状，并将其机制描述为“血管舒缩失调”。这一发现符合哮喘病理生理学最受欢迎的假定之一——血管扩张假说。当时的人们认为，哮喘性气道阻塞归因于血管舒张和随后的支气管黏膜肿胀。Jesse Bullowa (布洛瓦)和David Kaplan (卡普兰)也支持这一观点，他们通过皮下注射纯肾上腺素成功地治疗哮喘患者，使得肾上腺素成为治疗严重哮喘发作的一种推荐药物。可是，1907年肾上腺素治疗气道平滑肌松弛的发现也增加了对另一种假说的支持——支气管肌肉痉挛假说。然而，尽管哮喘的病理生理机制尚存争论，肾上腺素的作用机制也未完全清楚，都无法阻挡肾上腺素被当作缓解哮喘的药物而广泛使用。

知道了肾上腺素有用，那么，要如何用呢？这回轮到医疗工作者争论了——哪种方式才是肾上腺素的最佳给药途径。与高峰让吉共同申请专利“Adrenaline”的Parke-Davis (帕克·戴维斯)药厂于1909年上市玻璃化安瓿瓶。由于安瓿瓶内含有固定剂量的药物，能够提高可溶性药物制备和给药的准确性和速度，使得紧急情况下皮下注射药物成为可能。布莱恩·梅兰(Brian Melland)1920年在《柳叶刀》上发表论文，称皮下注射途径为哮喘提供了有效的治疗，并指出口服肾上腺素缺乏明显的治疗效果。1910年，当Barger (巴杰)和Dale (戴尔)使用肾上腺素气雾剂时，症状得到改善。1913年，《哮喘及其根治性治疗》一书的作者詹姆斯·亚当(James Adam)指出，“从鼻粘膜、喉部或气管吸收药物”应该被视为肾上腺素的替代用药途径。到了20世纪30年代，随着喷雾器问世，患者甚至可以把药品带回家自行治疗。无论何种给药途径，肾上腺素都帮助了很多哮喘患者，让人呼吸更轻松。

5 如梦初醒

时间一晃来到了1970年，美国科学家Robert Axelrod (阿克塞尔罗德)正坐在实验室中翻看着一本又一本的文献报告。自1894年奥利弗与沙弗首次对肾上腺提取物做出系统性的研究，随后的七十多年里，关于肾上腺素的探索已经有了很多阶段性的进展。1898年，美国化学家John Jacob Abel (约翰·雅各布·阿贝尔)将肾上腺提取物纯化，并将之命名为肾上腺素(Epinephrine)，但其后来被证实是无活性的苯甲酰衍生物。而日本学者高峰让吉在1900年分离到的肾上腺素(Adrenaline)晶体，才是具有确定活性与化学本质的纯净化合物，这也是历史上第一个发现的激素。但是由于一些原因，某些国家依然坚持把肾上腺素称作“Epinephrine”[5,6]。1921年，美国生理学家Walter Bradford Cannon(坎农)与Julian (尤力底)一同发现，刺激交感神经能产生类似于肾上腺素的物质，他们将其命名为交感素[17]。1946年瑞典生理学家奥伊勒(Ulf Svante von Euler)成功地从人体内分离出一种拟交感神经物质——去甲肾上腺素[18]，也就是交感素。去甲肾上腺素是α受体激动剂，不会出现类似于肾上腺素的翻转现象，在治疗低血压时更常用。

看完文献报告，阿克塞尔罗德不禁赞叹前人的聪慧，而他也在苦恼一些问题：去甲肾上腺素为什么可以如此高效？它又是如何被代谢掉的呢？难不成它和大多数神经递质一样，都有专属的酶吗？一个个问题的出现让阿克塞尔罗德陷入了思考。思考许久仍然毫无头绪，阿克塞尔罗德便站起身打算出门寻求一些灵感。在街上，一个小男孩在玩弹力球，只见小男孩扔出弹力球之后，弹力球能够迅速回到小男孩手中。这个现象让阿克塞尔罗德萌生了一个想法，去甲肾上腺素会不会也是如此？说干就干，阿克塞尔罗德回到实验室之后就用同位素标记法[19,20]，将被同位素氚标记的去甲肾上腺素注射到血液中，然后通过追踪发现，去甲肾上腺素作为神经递质从突触小泡中释放出来之后到达突触间隙。阿克塞尔罗德观察到，大部分去甲肾上腺素在突触后膜上与受体结合发挥出生理作用之后，会被重新摄取回到突触小泡中储存起来。这一发现让阿克塞尔罗德震惊不已，这种重摄取的方式不仅能让去甲肾上腺素的作用发挥得更加迅速，还能将未被代谢掉的去甲肾上腺素储存起来，提高去甲肾上腺素的生物利用度。通俗来说，就是有需要的时候拿出来用，不用时回收储存起来。这一发现不仅丰富了现代医学理论知识，而且对于我们了解外周和中枢起源的神经疾病也是非常重要的，阿克塞尔罗德因此荣获诺贝尔生理学奖和医学奖[21]。

6 繁荣昌盛，千秋万代

肾上腺素和去甲肾上腺素的发现，让人们对肾上腺素家族有了初步的认识。在之后的几十年，科学家们针对肾上腺素在临床检验中暴露出来的副作用、非选择性作用等弊端，又开发出了肾上腺素家族的“新后代”。

身穿黄色战甲的小异走到肾上腺素面前毕恭毕敬地说道：“我是人类开发出来具有选择性激动β肾上腺素能受体的异丙肾上腺素[22]，我的主要能力是治疗支气管哮喘、心脏骤停、感染性休克等疾病，由于我的给药方式特殊，人类经常把我做成气雾剂[23,24]的剂型，以便能够高效快速地解决问题。”话音刚落，去氧肾上腺素[25,26]冲了过来大喊道：“我的升压作用比它们持久呢！”“还有我！还有我！”沙甲胺醇和沙丁胺醇[27-29]两兄弟自豪地说，“治疗支气管哮喘没我们可不行。”

时至今日，众多权威医学指南仍然将肾上腺素作为治疗速发型过敏反应的首选药物[30]，而他的“新后代”也经常作为预防与控制高血压、治疗哮喘的药物在临床上发挥着重要的作用(表2)。

表2 部分肾上腺素类药物的结构与用途