2022年国内外免疫学研究重要进展

刘 娟 曹雪涛 （海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海 200433）

回顾2022年国内外免疫学研究领域发展，可以看到一系列令人兴奋及具有重要科学和应用价值的研究成果。这些最新的免疫学进展目标聚焦，视野宏观，意义深远，为生物医学和生命科学发展提供了强大动力。目标聚焦体现在揭示了诸多悬而未决的根本性、关键性免疫学科学问题如免疫系统发育、免疫识别、免疫耐受、炎症等的内在机制；视野宏观体现在勾画了免疫与其他各系统如神经系统、内分泌系统间的密切关联以及免疫应答与细胞代谢、表观遗传、基因调控等多重机制间的交叉网络；意义深远体现在阐明了免疫在健康与疾病不同背景中的作用，为生物医药发展提供了新的理论与技术支撑，为攻克免疫相关疾病提供了新的思路和策略。本文尽可能较为全面地梳理讨论了2022年国内外免疫学研究的代表性进展，并展望本领域的前沿方向，不足之处敬请批评指正。

1 天然免疫识别与活化

1.1 核酸识别和天然免疫调节 cGAS/STING信号是机体对病毒或细菌DNA 进行识别和应答的关键通路。近期针对STING应答、活化及降解的分子机制研究取得了一系列突破性进展。STING活化后，从内质网向高尔基体转位，发生TBK1触发的磷酸化及下游信号转导，而STING在高尔基体的信号调节机制尚不清楚。近期研究表明，STING被TBK1磷酸化活化后，一方面激活IRF3依赖的IFN生成，一方面诱发AP-1蛋白介导磷酸化STING经clathrin包被运输的囊泡转运至内体溶酶体发生降解，该转运过程依赖于STING的胞浆C末端尾部（CTT）中高度保守的基序与AP-1的结合，该研究揭示了STING信号的转运和负向调控机制［1］。

高分辨率成像技术与生物学研究的交叉与结合，关键免疫分子的结构学解析不断突破，极大推动了免疫信号及其调控机制研究。如最新研究发现了一个能够促进人STING蛋白寡聚化及活化的小分子激动剂C53，并利用冷冻电镜解析了STING与C53结合的结构学基础［2］。此外，Nature杂志同期两篇论文还解析了STING丝状结构形成及效应结构域活化的结构基础，为深入认识STING活化的分子机制和靶向STING的药物研发提供了重要线索［3-4］。

针对cGAS/STING信号的调控网络及其在抗感染免疫和抗肿瘤免疫等病理过程中的作用研究是免疫学研究热点。抗感染免疫方面，研究者证实在COVID-19患者皮肤巨噬细胞中呈现STING依赖的Ⅰ型IFN高度活化，肺组织破坏也与cGAS/STING通路活化及Ⅰ型IFN反应密切相关。抑制STING活化能够缓解SARS-CoV-2诱发的小鼠肺部炎症反应，证实了cGAS-STING依赖的IFN在COVID-19相关炎症性损伤中的作用［5］。抗肿瘤免疫方面，虽然STING激动剂对免疫系统的激活可促进抗肿瘤免疫，但肿瘤对STING单一治疗的抵抗对该疗法的普遍应用提出了挑战，因此急需揭示肿瘤对STING疗法不敏感的细胞及分子机制。最新研究表明，多种STING激活剂均能够导致胰腺癌中IL-35+调节性B细胞扩增，具体机制为cGAMP 依赖IRF3通路促进B细胞表达IL-35，进而抑制NK细胞增殖，并抑制NK细胞的抗肿瘤能力，该研究揭示了STING激动剂用于肿瘤治疗的内在障碍，为联合治疗提供了新的思路［6］。此外，最新研究利用生物学合成法研发出了新型治疗性STING激活剂MK-1454，为进一步拓展STING靶向药物在疾病治疗的应用提供了基础［7］。

异质性细胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1，hnRNP-A2B1）是近年备受瞩目的免疫治疗靶点，与感染、自身免疫性疾病、肿瘤等多种免疫相关疾病密切相关，显示了其在免疫调控中的重要作用及作为感染与肿瘤治疗靶点的潜力。hnRNP-A2B1是核内DNA识别受体，病毒感染后能够识别病毒DNA，继而转移至胞浆激活TBK1-IRF3-IFN信号通路，同时也能够促进cGAS和STING分子mRNA表达以增强STING依赖的抗病毒信号，在抗病毒天然免疫中发挥重要作用［8］。近期，昆明理工大学生命科学与技术学院许敏教授课题组联合多团队在Protein & Cell上发表了研究成果，报道了小分子化合物PAC5能够靶向激活hnRNP-A2B1，进而活化TBK1-IRF3信号通路，抑制体内乙肝病毒和COVID-19感染［9］。曹雪涛团队在其前期发现hnRNP-A2B1是核内DNA天然识别受体的基础上，通过高通量筛选发现了特异性靶向hnRNP-A2B1的小分子激活剂AIR（A2B1-targeting for interferon response），发现AIR能激活hnRNP-A2B1而启动/促进肿瘤细胞IFN表达和效应以增加肿瘤细胞的免疫原性，且能逆转hnRNP-A2B1在肿瘤细胞中的促肿瘤作用，双管齐下发挥抗肿瘤作用。未来，对hnRNP-A2B1在不同免疫细胞或不同炎症背景下的功能、与DNA、RNA、蛋白结合的分子机制、在自身免疫、病原体宿主互作、抗肿瘤免疫中的作用的进一步研究，将为基于hnRNP-A2B1为靶标的临床转化研究与疾病免疫治疗提供更有力的依据。

1.2 树突状细胞（dendritic cells，DC）分化和功能 DC是机体功能最为强大的抗原提呈细胞，与免疫活化和耐受等过程密切相关。具有不同分化来源、表型和功能特点的DC亚群决定了DC免疫特性的高度复杂性和异质性。DC分化调控机制、免疫功能特点及其在免疫相关疾病的作用研究是免疫学研究热点领域。

DC可依据分化来源和表型功能特点区分为传统DC（conventional DC，cDC）和浆细胞样DC（plasmacytoid DC，pDC）。cDC和pDC的分化来源一直是DC研究的焦点问题。近期一项研究利用诱导谱系追踪结合克隆DNA barcoding和单细胞转录组和表型分析（CITE seq）手段证实了骨髓Cx3cr1+造血祖细胞能够同时分化为pDC、cDC1和cDC2，且pDC和cDC可能来自共同的细胞前体［10-11］。cDC又可分为两大亚类：cDC1和cDC2。近期研究表明，共同DC祖细胞（common dendritic cell progenitor，CDP）分化为cDC1或cDC2取决于NFIL3和C/EBP在Zeb2-165 kb位增强子上的竞争控制［12］。此外，IRF8不仅是cDC1分化必需的转录因子，对维持cDC1表型和功能特性也具有关键作用。缺失IRF8会导致cDC1转分化为cDC2，该过程可能依赖于谱系相关基因的表观遗传学改变［13-14］。上述研究对pDC、cDC及其亚类分化来源提出了新的证据和见解，对DC分化过程的认识进一步清晰，也为研究其他免疫细胞分化发育提供了借鉴。

DC在不同免疫应答时相或部位呈现不同生物学特性，进而发挥不同免疫学功能，在抗肿瘤免疫、损伤修复、自身免疫等过程发挥广泛作用。不同的DC生物学过程，如增殖分化、存活稳定、抗原识别吞噬、抗原提呈、迁移运动受到胞内胞外信号精密控制，其相关分子调节机制被不断揭示。CD40是DC的关键性共刺激分子，CD40信号活化对DC激活CD8+T细胞的抗肿瘤免疫具有重要作用，但CD40激活具体何种靶基因介导了该过程并不明确。近期研究显示，CD40能够增强淋巴结cDC1的线粒体膜电势、增加BCL2L表达而抑制caspase活化、促进迁移性cDC1聚集和存活，揭示了CD40信号对DC存活和迁移的新作用［15］。另一项研究揭示了膜转运蛋白SLC7A11能够抑制DC的胞葬作用（摄取凋亡细胞），进而阻止伤口愈合过程，靶向抑制SLC7A11能够促进糖尿病小鼠伤口修复，为相关临床疾病提供了潜在干预策略［16-18］。

2 T细胞免疫应答及调控

2.1 Th17细胞的代谢调节 肠道微生物和宿主免疫系统的相互作用在调控肠道炎症及稳态过程中发挥关键作用。近期研究在鉴定具体微生物来源代谢产物与Th17细胞分化和功能方面取得了突破。如胆汁酸衍生物3-oxoLCA和iso-LCA能够抑制Th17细胞分化，并鉴定出了转化相关菌群和转化酶；3-oxoLCA和isoLCA通过抑制Th17细胞关键转录因子RORγt从而抑制Th17细胞分化。IBD患者中，3-oxoLCA、isoLCA及相关转化酶3α-羟基类固醇脱氢酶（3α-hydroxysteroid dehydrogenase，3α-HSDH）水平明显降低，并与Th17相关基因呈负相关，揭示了肠道细菌如何介导胆汁酸代谢物转化从而抑制炎症性Th17反应，并为IBD、代谢疾病等提供了潜在干预疗法［19］。另一方面，肠道微生物通过诱导保护性Th17细胞应答，并以IL-17依赖的方式调节肠道上皮脂质吸收，从而避免肥胖、代谢性综合征及糖尿病相关症状发生。饮食中的高糖成分会清除能够诱导保护性Th17细胞的微生物，从而促发疾病，解析了饮食、肠道微生物与肠道免疫系统间的复杂关联，也为糖尿病等代谢性疾病防治提供了新的思路和见解［20］。

肠道真菌群落是肠道微生物的重要组成，对肠道免疫和炎症的调控作用受到越来越多的关注。最新研究利用高分辨率真菌菌群测序、真菌培养组学和基因组学、以CRISPR-Cas9为背景的真菌菌株编辑系统，系统研究了炎症性肠病患者结肠黏膜中占主导地位的白色念珠菌的遗传多样性和免疫病理相关性，发现UC患者肠道黏膜富含某些具有高免疫细胞损伤能力的真菌菌株，可通过分泌肽毒素诱导肠道局部的Th17抗真菌应答和炎症反应，揭示了真菌与肠道免疫系统相互作用的具体机制，有望为IBD诊断治疗提供新线索［21-23］。另一项研究通过对胃肠道的真菌群落分布特征进行研究，确定了一群与人及小鼠肠道黏膜功能相关的真菌——黏膜相关真菌（mucosa-associated fungi，MAF），MAF不仅能够通过促进Th17细胞分泌IL-22而增强肠道上皮屏障功能及抗细菌感染能力，还能够通过神经元中的IL-17R信号增强小鼠社交行为，提出了肠道菌群通过Th17细胞通路影响神经免疫调控网络的新机制［24-25］。

2.2 Treg细胞与局部免疫耐受 Treg细胞对抑制免疫应答、维持机体对自身抗原及无害抗原的免疫耐受至关重要。Treg细胞发育或功能异常会引发炎症损伤甚至自身免疫性疾病。肠道共生菌如何调节Treg细胞发育分化并影响机体免疫耐受的机制尚不清楚。近期，Nature杂志同期论文报道了针对肠道微生物的特异性Treg细胞是如何形成的，发现表达RORγt的抗原提呈细胞通过整合素蛋白激活TGF-β，继而作用于初始T细胞的TGF-β受体，并诱导外周Treg细胞分化及表达Foxp3和RORγt，该过程对维持肠道Treg细胞对肠道无害微生物的免疫耐受发挥重要作用，这些表达RORγt的抗原提呈细胞呈现出异质性和复杂性，可能包括ILC3、Janus细胞、Thetis细胞亚群Ⅳ等不均一的群体，其具体发育路径、表观调控机制、表型和功能机制有待进一步研究［26-29］。

中枢神经系统炎症反应与多种疾病（如多发性硬化、脑卒中、脑损伤等）相关。分布于脑组织的Treg细胞如何感知细胞因子信号并调控局部炎症反应是该领域的关键问题。最新研究证实脑局部IL-2可促进Treg细胞增殖，并报道了一个能够穿越血脑屏障的IL-2基因递送系统可诱导星形胶质细胞表达IL-2，从而提高Treg细胞比例，进而抑制创伤性脑损伤、中风和多发性硬化的神经炎症［30-32］。除传统Treg细胞外，脑组织是否存在其他Treg亚群调节炎症和损伤过程？另外一项研究报道了一群CD8+CD122+CD49dloTreg样细胞（CD8+TRL细胞）对缺血性中风的神经保护作用，发现CD8+TRL细胞依赖CXCR3/CXCL10进入脑组织，继而上调LIF（leukemia inhibitory factor）受体、ETGF（epidermal growth factor-like transforming growth factor）和IL-10表达。其中，IL-10能够发挥抗炎作用，而ETGF能够发挥直接的神经保护作用。中风后静脉注射CD8+TRL细胞能够减少梗死，并产生长期神经保护作用［33-34］。此外，浙江大学免疫所曹雪涛院士课题组研究发现，lncRNA-GM是T细胞分化的重要调控因子，通过靶向Foxo1/mTOR信号促进Th1/Th17细胞分化并抑制Treg细胞分化，加剧了CD4+T细胞介导的神经系统自身免疫炎症发生发展，研究发表于Science Advances杂志［35］。上述研究揭示了神经系统Treg细胞生存分化及功能调控的新机制，也为神经系统炎症临床治疗提供了新的思路。

3 细胞死亡的免疫调节机制

Gasdermins（GSDMs）是一类介导细胞膜打孔的蛋白质家族，包含GSDMA～GSDME等成员，诱导细胞发生炎症性焦亡（pyroptosis），在感染、自身免疫性疾病、肿瘤等发生发展中发挥重要作用。近期研究进一步解析了GSDM的剪切和活化机制，揭示了GSDMs对不同免疫相关疾病，如病原体感染、肠道炎症、过敏性疾病、肿瘤等的新作用。

病原体感染方面，最新研究报道主要人类病原体A组链球菌（GAS）分泌的蛋白酶毒力因子SpeB能够诱导GSDMA剪切活化及细胞焦亡，该过程能够促进角质细胞抗感染免疫。GAS感染导致角质细胞发生GSDMA依赖的细胞焦亡，GSDMA缺陷小鼠易受链球菌感染，进一步说明GSDMA在针对皮肤病原体的免疫防御中发挥了重要作用［36］。此前，中国科学院上海巴斯德研究所刘星课题组在Nature发表论文报道了化脓链球菌GAS毒力因子SpeB通过切割激活GSDMA诱导皮肤上皮细胞焦亡，从而引发局部免疫应答而抑制系统性感染［37］。上述研究解释了GSDMA在机体免疫防御中的关键作用，为由化脓链球菌等引发的相关感染性疾病临床治疗提供了新靶点和新思路［38］。此外中国科学院微生物研究所刘翠华团队、北京师范大学邱小波团队合作在Science期刊发表论文，报道了结核分枝杆菌（Mtb）利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素进而拮抗GSDMD介导的细胞焦亡实现免疫逃逸［39］。

肠道炎症方面，最新研究也揭示了GSDMs在肠道免疫稳态和炎症调控中的新作用及机制。研究发现，IBD患者肠道上皮中GSDMB表达上调，通过不依赖细胞焦亡的方式促进肠上皮炎症修复和免疫稳态，上皮细胞中，GSDMB能够提高PDGF-A，从而促进FAK磷酸化，促进细胞增殖和迁移，促进上皮损伤修复［40-42］。此外，浙江大学医学院王迪课题组在Science Immunology杂志发表论文，报道了 GSDMD在维持上皮黏液层形成和黏液分泌中的作用，发现GSDMD在杯状细胞中受caspase/ROS途径活化，介导细胞膜打孔和钙离子内流，从而激活scinderin介导的F-actin去组装促进黏液囊泡外排，介导上皮黏液层形成，该过程能够分隔肠道上皮与肠道菌群，有利于清除肠道病原体感染，揭示了 GSDMs蛋白在非免疫细胞以不依赖于焦亡的肠道免疫稳态调控功能，对拓宽GSDM生物学功能认识、解析炎症性肠病发病机制并开发新型防治策略具有重要意义［43-44］。

过敏性疾病方面，中科院分子细胞科学卓越创新中心孙兵团队和广东医科大学附属医院吴斌团队合作在Nature Immunology杂志发表论文，报道了GSDMD及应激颗粒组装在过敏原触发的IL-33分泌中的作用，发现过敏原诱发的应激颗粒组装激活 IL-3由细胞核向细胞浆运输，继而GSDMD不依赖caspase1/11形成的p40片段在细胞膜上打孔将 IL-33释放至胞外，提示靶向应激颗粒形成和GSDMD 切割可能成为IL-33依赖的气道过敏的潜在治疗策略［45-46］。

肿瘤方面，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Cell Biology杂志发表论文，报道了人类胰腺导管腺癌（PDAC）细胞通过GSDME抵抗自身胰腺酶消化从而存活，PDAC肿瘤细胞高表达 GSDME，通过 GSDME-YBX1-Mucin（黏蛋白）通路介导对胰腺酶消化的抵抗，从而促进肿瘤生长，揭示了GSDMD不依赖细胞焦亡的新功能，对PDAC发生发展的分子机制提出了新的见解［47］。

4 RNA蛋白相互作用与炎症和肿瘤

RNA与蛋白质的相互作用对免疫系统分化发育和免疫细胞功能调控至关重要。RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）与RNA、DNA、蛋白质发生广泛的相互作用，参与细胞生命和功能调控。RBPs依赖的RNA修饰、RNA编辑等翻译后调控过程及其在免疫应答中的作用是近期研究热点。

作用于RNA的腺苷脱氨酶1（adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）通过将内源性免疫刺激性dsRNA的腺苷编辑为肌苷避免自身炎症发生。人类ADAR1突变将导致Aicardi-Goutières综合征和双侧纹状体坏死，小鼠ADAR1完全缺失可导致胚胎死亡。因此，阐明ADAR1突变导致的dsRNA累积如何被免疫系统识别将为ADAR1突变导致的自身免疫性疾病治疗提供新思路。来自3个不同小组的最新研究表明，ADAR1突变激活Z-DNA结合蛋白1（ZDNA binding protein 1，ZBP1），ZBP1敲除能够避免ADAR1突变导致的小鼠胚胎和皮肤、肠道等多种组织器官死亡，延长ADAR1突变小鼠存活时间。机制上，ADAR1通过对内源性逆转录元件Alu的腺苷-肌苷编辑避免其形成dsRNA，最终抑制ZBP1对dsRNA的识别与激活。ADAR1完全缺失（ADAR1-/-）小鼠模型中，敲除ZBP1而非MAVS能够延长小鼠存活期，而ADAR1 Zα结构域突变的ADAR1半合子（ADAR1mZα/-）小鼠模型中，敲除MAVS能够完全逆转ADAR1突变导致的小鼠死亡。虽然ZBP1促进了ADAR1mZα/-小鼠组织中IFN信号通路活化，但ZBP1激活导致的自身炎症和小鼠死亡是否通过IFN信号途径有待进一步研究。在ADAR1mZα/-小鼠模型中单独或联合敲除Caspase8、MLKL和RIPK3无法逆转ADAR1mZα/-导致的小鼠死亡，甚至加剧了ADAR1突变引起的病理改变，提示ADAR1突变导致的ZBP1活化可能通过一种新的死亡途径导致自身炎症和免疫病理损伤，证实了ADAR1突变导致的自身炎症与免疫病理损伤是ZBP1激活导致的，为ADAR1突变引起的自身免疫性疾病提供了新的治疗思路［48-54］。

RNA的m6A修饰在各类免疫细胞中发挥多种功能，与抗细菌感染、抗病毒感染、自身免疫、肿瘤等过程密切相关［55］。芝加哥大学何川、同济大学高绍荣及高亚威课题组共同在Science杂志报道，m6A eraser FTO蛋白能够介导胚胎干细胞中的LINE1 RNA的m6A去甲基化，调控染色质状态和含LINE1的基因表达，该通路在小鼠早期胚胎发育过程发挥重要作用［56］。中国医学科学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表论文，报道了m6A去甲基化酶ALKBH5在中性粒细胞迁移及抗病毒免疫中的作用，发现ALKBH5介导的RNA m6A去甲基化能够从转录后水平调节相应RNA稳定性进而影响其蛋白表达，包括上调具有促进中性粒细胞迁移作用的CXCR2与NLRP12表达，下调具有抑制中性粒细胞迁移作用的PTGER4、TNC与WNK1表达，最终促进中性粒细胞迁移和抗细菌天然免疫［57］。浙江大学王青青课题组近期报道了乳酸化依赖的m6A修饰在肿瘤浸润髓系细胞免疫抑制中的关键作用，相关成果发表于Molecular Cell杂志，发现肿瘤微环境中的乳酸堆积能够通过H3K18乳酸化修饰增加肿瘤浸润的METTL3表达，METTL3能够介导Jak1 mRNA的m6A修饰而增加其蛋白翻译，增强髓系细胞的免疫抑制功能［58］。

5 自身免疫与自身炎症

自身免疫与自身炎症是自身反应性免疫细胞攻击自身组织细胞产生的病理性炎症，与多种自身免疫性疾病和自身炎症性疾病密切相关。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎等自身免疫性疾病严重威胁人类健康，解析疾病潜在细胞和分子机制对深入探索疾病病理机制、寻找新型生物标志物和治疗靶标具有重要意义。最新研究利用单细胞转录组学揭示了SLE单细胞层面的分子机制和遗传基础，并将SLE相关基因变异与细胞特异性表型相关联，揭示了SLE疾病易感性个体差异的免疫和遗传学基础［59-62］。

天然免疫系统通过模式识别受体识别内源性或外源性核酸，诱导天然免疫炎症反应和Ⅰ型IFN产生，并促进DC等天然免疫细胞成熟活化，进而导致适应性免疫过度激活，产生自身抗体，触发自身反应性炎症反应和组织损伤。核酸受体TLR7及TLR9是重要的天然免疫受体，能够介导IFN产生，与自身免疫和自身炎症密切相关。近期研究发现，TLR7基因的功能获得性突变TLR7Y264H会触发异常的B细胞活化、CD11c+年龄相关B细胞聚集及生发中心应答，与SLE发病密切相关，揭示了新的疾病治疗靶点/通路［63-64］。TLR9被认为在SLE中可能发挥保护性作用，具体机制尚不清楚。最新研究通过在狼疮小鼠中引入两种不同的TLR9点突变：配体识别缺陷TLR9K51E及MyD88识别缺陷的TLR9P915，证实TLR9通过不依赖于TLR9/MyD88通路的方式抑制 B细胞活化从而对SLE产生保护作用，为解析TLR9依赖的炎症信号如何与负调控信号共同作用参与SLE发生发展提供了新的思路［65］。

DC能够对内源性抗原进行识别、吞噬、处理、提呈，进而触发T细胞及B细胞依赖的适应性免疫应答，在自身免疫过程中发挥关键作用［66］。最新研究表明，B细胞能够“抢夺”cDC表面的MHC-Ⅱ分子，进而触发自身免疫。cDC在细胞表面表达MHCⅡ- C3dg复合体，生发中心的B细胞通过胞啃作用（Trogocytosis）将cDC表达的MHC-Ⅱ分子占为己有，进而更有效地活化T细胞［67-68］。Trogocytosis是否引发cDC释放自身抗原分而引发更多自身免疫应答，是否引发了其他膜成分甚至是代谢物的物质交换，细胞存在怎样的调节机制避免Trogocytosis触发的炎症反应从而维持免疫稳态，还需要进一步研究。

6 SARS-CoV-2与感染免疫

SARS-CoV-2导致的COVID-19全球大流行对人类健康和生命安全造成了严重威胁。针对SARSCoV-2致病的免疫学机制研究对研发有效的治疗药物具有重要意义。

近期研究利用高通量手段及多学科交叉深入揭示了COVID-19的免疫学细胞和分子机制。如发现了严重COVID-19感染过程中B细胞的自身反应性特点［69］；APOE（apolipoprotein E）的基因变异与COVID-19结局异质性的关联［70］；ORF8基因编码的SARS-CoV-2蛋白作为组蛋白H3中ARKS基序的组蛋白模拟物破坏宿主细胞表观遗传调控［71-72］；SARSCoV-2给RNA基因组加帽的独特机制［73］；补体活化与CD16+T细胞在重症COVID-19中的作用等［74］。上述研究从不同角度解析了SARS-CoV-2与免疫系统的相互作用如何决定病毒感染预后及转归，为新冠感染的抗病毒药物开发提供了新的靶点。

SARS-CoV-2通过基因组突变不断进化导致 其传播性和免疫逃逸能力不断改变。新发现的 Omicron（奥密克戎）变种迅速传播，其传染性增强的机制尚不清楚，给疫苗及药物保护力带来了挑战。中国科学院生物物理所王祥喜、曹磊课题组和北京大学曹云龙课题组联合在Cell杂志报道了SARSCoV-2奥密克戎突变株的传染性和免疫逃逸的结构和功能特征［75］。北京大学昌平实验室谢晓亮、曹云龙团队在Nature杂志连续发表2篇论文，报道了奥密克戎B.1.1.529能够逃逸多数现有的SARS-CoV-2中和抗体，以及BA.2.12.1、BA.4及BA.5能够逃逸BA.1引发的体液免疫攻击［77］；并在Lancet Infect Dis发表论文，报道了SARS-CoV-2 BA.4和BA.5突变株对体液免疫的逃逸［78］。此外，王祥喜联合谢晓亮、曹云龙团队在Cell Host & Microbe杂志发表论文，证实相对于BA.4/BA.5，BA.2.75表现出对BA.1/BA.2突破感染恢复期血浆的体液免疫逃避减少，但对Delta突破性感染康复期血浆的逃避更大［79］。这些结果证实了奥密克戎的体液免疫逃逸能力和传播优势，为针对奥密克戎和未来变种的抗体药物和疫苗开发提供了重要信息。

SARS-CoV-2不断变异伴随免疫逃逸能力逐渐增强，因此急需开发针对病毒变异株具有广泛、高效中和活性的抗体。南开大学生命科学学院曹雪涛团队与牛津大学合作在Cell Research报道了其搭建的基于空洞卷机神经网络（atrous convolutional neural network,ACNN）的抗体发现平台——交叉反应性B细胞受体网络（XBCR-net），基于ACNN的深度学习框架直接从单细胞BCR序列预测针对SARSCoV-2及其新变种的广泛反应性抗体，并得到了3个与SARS-CoV-2和奥密克戎变体具有强亲和力的抗体，该技术体系显著提高了治疗性抗体的研发效率，对抗体药物及其他免疫治疗策略研发具有广阔应用价值［80］。此外，清华大学彭健课题组联合多团队利用人工智能开发了优化新冠抗体，显示出高效的中和活性及广谱性，为抗体药物研发提出了新的策略［81］。未来，充分挖掘及发挥人工智能在靶点预测、化合物筛选、结构解析等方面的独特优势将极大推动免疫基础理论及临床转化的创新发展。

7 肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗

7.1 免疫代谢与肿瘤转移和化疗抵抗 免疫细胞代谢状态如何调控肿瘤微环境代谢稳态和功能重塑，并参与肿瘤免疫逃逸和转移过程，是目前生物医学领域前沿热点。

最新研究发现，低葡萄糖环境下，肿瘤细胞糖酵解及乳酸产增加，Treg细胞能够通过单羧酸转运体1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）摄取乳酸，其下游通过PEP/NFAT信号诱导PD-1高表达，而效应T细胞的PD-1表达被抑制，最终引起对PD-1阻断疗法的抵抗，不仅揭示了肿瘤糖酵解与Treg细胞功能的关联，也提供了克服检查点治疗抵抗的潜在靶点［82］。

海军军医大学免疫所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛院士团队在Cancer Cell发表论文，报道了肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）中葡糖代谢通过增强溶酶体组织蛋白酶——Cathepsin B的O连接的N乙酰葡糖胺糖基化修 饰（O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAcylation）而促进肿瘤转移和化疗抵抗，发现M2样TAM是肿瘤微环境中葡萄糖摄取能力最强的免疫细胞亚群，TAM摄取的葡萄糖通过促进Cathepsin B的 O-GlcNAcylation进而促进肿瘤侵袭和肺转移，揭示了TAM竞争性摄取葡萄糖的病理意义和肿瘤免疫代谢和肿瘤免疫逃逸的新机制，有助于设计针对TAM葡萄糖吸收、O-GlcNAcylation修饰的肿瘤治疗方法［83-84］。

RNA修饰在调控肿瘤细胞代谢及肿瘤细胞侵袭转移过程中的作用受到关注。最新一项研究中，甲基转移酶NSUN3（two NOP2/Sun RNA methyltransferase 3）介导tRNA发生m5c修饰而促进线粒体蛋白质翻译和能量供给，最终加速肿瘤转移和侵袭。m5c缺陷的人口腔癌细胞表现出糖酵解水平提高和线粒体功能改变，不影响肿瘤细胞生长，但转移能力显著下降。细胞内高水平的NSUN3和高水平的m5c与头颈癌患者淋巴结转移呈正相关，表明抑制线粒体mRNA翻译可能成为阻断癌症转移的潜在方法，而其在更多肿瘤生物学过程如肿瘤免疫逃逸、肿瘤化疗抵抗等过程中的作用有待进一步揭示［85-86］。

7.2 肿瘤免疫治疗 免疫检查点治疗、CAR-T细胞治疗、NK细胞治疗等免疫治疗方法研发和应用给肿瘤免疫治疗带来了革命性突破，体现了免疫学研究在推动肿瘤治疗中的关键意义。肿瘤微环境中存在多种免疫细胞，针对肿瘤与免疫细胞相互作用的具体机制研究不断取得突破，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略。

细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）分泌的穿孔素和颗粒酶是机体杀伤肿瘤细胞的关键武器，最新研究发现了肿瘤细胞逃逸攻击的关键蛋白ESCRT。穿孔素释放后，内吞体分选转运复合体（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）被招募到CTL和癌细胞的结合位点，修复CTL在癌细胞膜上的打孔，进而帮助癌细胞抵抗CTL的杀伤，表明抑制ESCRT通路可能成为逆转肿瘤逃逸的新型肿瘤免疫治疗策略［87-88］。

除了免疫细胞，基质细胞在肿瘤微环境重塑及肿瘤治疗抵抗中发挥重要作用。LRRC15（leucine rich repeat containing 15）阳性肌成纤维细胞对促进癌症进展非常关键，抑制该细胞群体功能有望提高肿瘤预后及对免疫治疗的反应性，有助于深入理解肿瘤免疫的分子机制、肿瘤发生和转移的免疫学机制，对寻找新型肿瘤治疗靶点及联合治疗策略，扩大治疗适应证、提高免疫治疗效果具有重要意义。

RNA结合蛋白及其相互作用成分在癌症发展和治疗中发挥重要作用，小分子化合物、寡核苷酸等靶向RBP的治疗策略为RBP相关研究的临床转化提供了契机。海军军医大学免疫所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛院士团队发现ZCCHC4与肿瘤患者生存期缩短及化疗抵抗相关。ZCCHC4通过与新的长链非编码RNA AL133467.2相互作用抑制AL133467.2的促凋亡功能，进而抑制DNA损伤药物诱导的凋亡。瘤内注射靶向ZCCHC4的干扰RNA能显著增强化疗药物诱导的抗肿瘤作用，揭示了ZCCHC4可作为癌症预后不良的新预测因子和改善化疗效果的潜在靶标，也揭示了DNA损伤反应过程新的调控机制，为肿瘤免疫治疗提供了新思路，相关成果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志［89］。

8 结语

随着免疫学高速发展，研究者正不断认识免疫过程的细胞和分子作用网络，并解析环境因素、遗传因素、免疫因素等多因素对疾病发生发展的综合作用。未来，免疫学研究在理论基础、技术开发、转化应用、医学干预等不同维度的协同创新也将给生物医学及生命科学进步注入更大动力。仰望星空，脚踏实地，相信我们能一步一步揭开免疫与环境互作的奥秘，借助免疫学更好地促进生命健康和社会发展。