扶正解毒法在肿瘤治疗中的研究❋

刘 莹，曹洪福，赵 辉，申 力

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

肿瘤归属于中医“瘤”“癌”“岩”“癥瘕”“积聚”等范畴，中医认为肿瘤多为本虚标实之证，正气不足，脏腑功能失调是肿瘤发生的根本原因，痰浊、瘀血、毒邪等为标，其中毒邪是影响肿瘤发病发展的关键因素。因此，中医常以扶正解毒法作为肿瘤治疗的主要方法，并将扶正解毒寓于一体，临床中也多以此法为指导创制方剂，灵活运用于肿瘤各个阶段的治疗，取得良好效果。同时也不乏扶正解毒法治疗肿瘤的基础研究，从多方面揭示扶正解毒法的抗肿瘤机制，获得显著成果。本文主要 对扶正解毒法在肿瘤治疗中的理论依据、临床应用及机制研究进展进行系统概述，以期为中医药防治肿瘤的研究与应用提供参考思路。

1 中医对肿瘤发病的认识

1.1 正虚是发病之根本

中医在分析人体发病原因、原理时尤为注重正气，强调正气在发病中的主导地位。正气存内，脏腑、经络、气血津液功能正常，机体处于“阴平阳秘”的状态，具备较强的抗病及康复能力。若正气虚少，脏腑功能紊乱，气血阴阳失调，抗病(邪)能力下降，无法实现自我康复则会发生疾病。肿瘤发病亦是如此，《灵枢·百病始生》曰：“虚邪中人，留而不去……息而成积”；《医宗必读》言：“积之成者，正气不足而后邪气据之。”[1]《景岳全书》谈到：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，皆有积聚之病。”[2]《外证医案汇编》载：“正气虚则成岩。”[3]《望诊遵经》中称：“五脏有所阻，则为岩也。”[4]以上论述反映了正气不足，脏腑功能失调是导致肿瘤的根本原因。

1.2 毒邪是发病之关键

肿瘤形成多责之于湿阻、痰浊、瘀血、毒聚等邪气交织，日久积聚成块，而诸多致病因素中决定肿瘤产生、病性恶劣、病情加重、预后不良的关键因素在于毒邪。毒邪泛指一类性质乖戾能够引起机体功能严重失调，诱发多种危急、严重疾病的致病因素。关于毒邪与癌肿之间的关系，中医古籍多有记载，如《中藏经》记载:“痈疽痰肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒不留则生矣”“蓄其毒邪, 浸渍脏腑, 久不摅散。”[5]《仁斋直指附遗方》指出：“癌者，上高下深，岩穴之状，颗粒累垂，毒根深藏。”[6]认为毒邪久留是发生癌肿的重要原因。国医大师周仲瑛、当代中医肿瘤专家王笑民教授等均提出癌毒是导致肿瘤发生发展的核心关键因素[7,8]。毒邪概念宽泛，具有内、外之分。当人体受七情内伤、饮食失调等影响致脏腑功能受损、阴阳失调，气血津液生成、运行障碍，形成痰浊、瘀血等病理产物，痰瘀久蕴化热酿毒此属内生毒邪，如《金匮要略心典》言：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。[9]”同时，外来毒邪亦可引发癌肿，六淫毒、食毒以及当代常提及的放射毒等均是与肿瘤相关的外毒。研究报道，全世界20%的癌症发生与空气、水污染、化学物品、放射等环境因素有关[10]，当此类毒邪经口鼻、皮肤等途径传入人体，脏腑严重受损，气血不畅，水液代谢障碍，继而化生痰瘀、痰瘀毒互结，导致疾病发生。此外，毒邪更易耗损正气，使正虚益甚，毒邪流窜则会发生肿瘤转移，致多脏腑受损，加重病情危及生命。

毒邪难痼极易伤正，正气虚损无力抗毒，邪气更盛，二者循环往复，互为因果。故而治疗时运用扶正解毒法，相辅相成，攻补兼施。

2 扶正解毒法在肿瘤治疗中的应用

2.1 防治于癌前病变

癌症的发生、发展是一个长期演变的过程，正常组织发展为浸润性肿瘤多经历轻度非典型增生、高度非典型增生(原位癌)等病理阶段，如胃癌的渐变模式多表现为慢性胃炎到胃黏膜萎缩再到肠上皮化生、上皮内瘤变[11]。除病理检查外，通过影像学、肿瘤标志物或某些特异性指标等检查也可以发现有癌症发展可能的征象。比如肺磨玻璃结节具有体积逐渐增大、形态不规则、边缘不清晰等恶变可能。因此，早发现、早诊断、采取积极措施于癌变前进行干预、控制是应对癌症的主要策略。中医“治未病”理论针对相关临床症状、体征及个体差异辨证论治，对癌前病变的治疗具有独特优势。中医认为，癌前病变病理基础与癌症相似，多为正虚邪实之证，邪实以毒为要，运用扶正解毒法治疗癌前病变，阻断其发展态势常能获得明显疗效。运用健脾活血解毒汤(黄芪、党参、白术、茯苓、薏苡仁、三棱、莪术、白花蛇舌草等)治疗慢性萎缩性胃炎伴癌前病变，可以有效改善症状及胃黏膜萎缩、肠化等胃镜病理[12]。运用扶正解毒法，以四君子汤加生薏苡仁、石见穿、白花蛇舌草等药成功阻截癌变[13]。李京涛认为肝癌癌前病变的主要病机为“虚积互生、毒瘀交阻，”并应用益脾养肝汤(党参、白术、熟地、枸杞、姜黄、鳖甲、郁金、半枝莲和白花蛇舌草)予以治疗，扶正与解毒并施，能够显著减少患癌率，并达到促进损伤肝脏正常修复再生、改善炎症纤维化微环境的目的[14]。因此，以扶正解毒法为主要治法，不仅能明显缓解症状，而且可以通过改善病理表现、调节癌变相关基因等多种途径控制疾病发展，防治于癌前病变阶段。

2.2 减毒增效于放、化疗后

放疗、化疗是恶性肿瘤及肿瘤切除术后的常用治法，通过高能放射线、体内注射化疗药物杀死肿瘤细胞，抑制癌细胞生长繁殖。然而放、化疗通常会伴随免疫功能下降、骨髓抑制、消化障碍、神经毒性等多种毒副作用，影响疾病的疗程和预后。中医药对放、化疗产生的不良反应有明显的治疗优势，放射线及化疗药物多具有毒邪特性，易于耗伤人体正气，形成以正虚为主要矛盾的虚实夹杂证，临床中于放、化疗前后运用扶正解毒法，不仅能补益正气，增强抗癌功用，而且能减轻放射及化疗药物毒性，起到减毒增效的作用。研究报道将具有健脾益气养阴、清热解毒功效的自拟方(黄芪、党参、白术、茯苓、当归、麦冬、玄参、白花蛇舌草、冬凌草等)配合运用到食管癌放疗中，治疗组总有效率优于单纯放疗，且放射性食管炎及骨髓抑制等放射性毒副反应明显低于对照组[15]。以补中益气汤加天花粉、乌梅、蚤休、白花蛇舌草等健脾和胃，益气生津，清热解毒，治疗鼻咽癌放疗半年后口鼻干燥诸症，取得良好疗效[16]。一项通过化疗前后予以益气固本抗癌方(党参、白术、茯苓、黄芪、白花蛇舌草、预知子、蜂房、干蟾皮等)治疗非小细胞肺癌的临床试验，结果试验组在改善临床症状、提高临床受益率、减少恶心呕吐、贫血、白细胞减少等消化道及骨髓毒性反应、降低癌性疲乏发生率等方面具有明显优势[17]。Chao Hou等运用由黄芪、党参、白术、当归、莪术、石见穿、白花蛇舌草等兼具扶正解毒之效的健脾养正消癥汤联合化疗治疗胃癌，结果显示联合疗法较单纯化疗，明显减少了骨髓抑制、胃肠道反应等不良事件发生率，并通过代谢组学研究得到其机制与抑制葡萄糖酸内酯代谢有关[18]。放化疗对人体正气造成极大的损伤，从临床运用扶正解毒法所创的方剂来看，亦多以培补正气为主，通过健脾益气养阴等扶正固本，减缓因放化疗造成的倦怠乏力等症的同时，还可以激发人体抗癌能力，辅以解毒、攻毒之药，又可增强放化疗杀灭癌毒细胞的作用，充分体现了扶正解毒法运用于肿瘤放化疗之后的优势作用。

2.3 防止复发转移于肿瘤术后

肿瘤切除术后正气损耗，余毒残留。正虚毒恋的病理状况是导致疾病复发、转移的一大隐患，因此术后予以中医药治疗，扶助正气，调整由于手术引发的气血、阴阳失和状态，清解残余毒邪，对减少、防止、控制肿瘤复发、转移具有重要意义。扶正解毒法为肿瘤术后的主要治法之一，临床应用亦多显疗效。廖南西等[19]对李济仁辨治肿瘤术后康复患者的临床验案进行数据挖掘，总结得出高频使用药物有黄芪、白花蛇舌草、半枝莲、炒白术等，于肿瘤术后运用扶正解毒法使正气得复、余毒得除，改善术后乏力等不适，有效防止肿瘤复发。通过扶正抑瘤汤(黄芪、党参、茯苓、半枝莲、虎杖、白花蛇舌草等)对口腔肿瘤根治术后续巩固治疗进行随机对照研究，发现该方能提高患者免疫功能，且1～3年的复发、转移率明显低于安慰对照组，对防止复发、转移具有一定的临床价值[20]。益气化瘀解毒汤(黄芪、党参、炒白术、白芍、石见穿、白花蛇舌草等)联合化疗治疗Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后患者的多中心、前瞻性队列试验结果显示，治疗组的无病生存期(disease-free survival, DFS)曲线及5年的生存率明显高于对照组，提示该方能够降低胃癌术后转移、复发风险[21]。手术切除虽为肿瘤的根治术，但术后仍存有复发、转移的可能，多项验案及临床试验均可证实扶正解毒法是针对肿瘤术后病机而治，有利于调节机体内环境，对减控疾病复发转移确有疗效，值得临床参考应用。

2.4 提高生活质量，延长生存期于肿瘤晚期

临床中如肝癌、胃癌等癌症早期或亚临床期常无明显症状，导致发现已然是晚期，错失最佳治疗时机，又或因为肿瘤恶性程度高，迅速发展至晚期。晚期肿瘤患者常由于癌细胞全身多脏器转移、个体状况不佳等多种原因而不能进行手术治疗，或对放、化疗无法耐受。最大限度提高患者生活质量、减轻痛苦，延长生存期是晚期肿瘤的处理策略。中医药对实现这一目标可发挥突出作用。晚期肿瘤患者病情复杂，以正气极虚为本，邪毒内盛为标，以扶正解毒法标本同治，对改善机体证候，减缓病情进展大有裨益。报道周仲瑛教授运用扶正抗癌、清热解毒之法治疗胆囊癌晚期验案一则，治疗4个月，患者症状明显好转，饮食、二便均转正常，整体情况良好[22]。采用扶正解毒抗癌方(黄芪、党参、茯苓、白术、生薏苡仁、石上柏、石见穿、重楼等)治疗非小细胞肺癌的临床试验结果显示：治疗组疗效优于常规疗法，CD3+、CD4+水平、卡氏(Karnofsky，KPS)评分明显高于对照组，从而认为该方能增强机体自身免疫，改善预后[23]。扶正解毒法是肿瘤晚期的有效疗法，特别是对无法进行手术，放化疗等治法的患者，上述临床报道可说明扶正解毒法符合癌肿晚期证候特征，以此法为指导进行治疗，能够提高患者免疫功能、生活质量，降低癌肿对机体的损害延长生命等。

3 扶正解毒法防治肿瘤的基础研究

3.1 促进肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种基因调控的自主性细胞死亡，癌基因或抑癌基因调控的紊乱造成细胞生长失控，正常凋亡程序受阻而形成细胞的恶变和无限增殖，因此，通过调节细胞凋亡相关因子以及信号通路以诱导肿瘤细胞凋亡是抗肿瘤治疗方式之一。B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)蛋白家族、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)信号途径，在细胞凋亡中发挥着重要作用，由党参、黄芪、白花蛇舌草、山慈菇等组成的扶正抗癌汤能够上调Bcl-2家族中促凋亡蛋白Bax和Bim的表达，降低Bcl-2和Mcl-1这2种抗凋亡蛋白水平，同时增强Caspase-9和Caspase-3的活性，降低线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential, MMP)，通过线粒体途径促进肺癌细胞凋亡[24]。由西洋参、茯苓、白花蛇舌草等组成的扶正抑瘤汤可能通过调控磷脂酰肌醇激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase/The serine/threonine kinase Akt, PI3K/AKT)信号通路，诱导前列腺癌小鼠模型肿瘤细胞凋亡[25]，表明以扶正解毒法为原则的治疗方剂可以通过多种分子机制达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。

3.2 抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞失控增殖是肿瘤疾病发生、发展的基础，抑制增殖是控制肿瘤生长的主要方法之一。细胞周期的调控失衡是导致肿瘤细胞增殖的重要原因，由黄芪、白花蛇舌草、半枝莲等组成的清解扶正颗粒可通过阻滞G1到S期的转变来抑制大肠癌HCT-116和HCT-8细胞增殖[26]。细胞周期主要依靠周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)调控，研究发现扶正解毒祛瘀方能够下调细胞周期运行的促进因子CDK4，同时下调细胞增殖标志因子cyclinD1与PCNA的表达，以抑制肿瘤生长[27]。可见，以扶正解毒为治法的组方能够直接或间接地抑制肿瘤细胞增殖。

3.3 抑制肿瘤细胞侵袭和转移

肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的生物学特性，侵袭是肿瘤细胞、周围间质相互作用的结果，是肿瘤扩散的第一步，是肿瘤转移的前提和基础，肿瘤的侵袭和转移是导致癌症术后复发及死亡的主要原因。因此，抑制肿瘤细胞侵袭、转移是延缓疾病进展、改善疾病预后的有效措施。多项研究表明，扶正解毒法指导下的方剂能够抑制多种肿瘤细胞的侵袭和转移。消癌解毒汤(太子参、麦冬、白花蛇舌草、僵蚕等)能够通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)信号通路抑制非小细胞肺癌A549细胞的侵袭及转移[28]。上皮细胞-间充质转化(epithelial mesenchymal transformation, EMT)是恶性肿瘤获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程，转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路等EMT相关通路的激活，能够明显增强肿瘤的增殖、迁移、侵袭等能力。研究表明益气化瘀解毒汤可通过TGF-β/Smad通路抑制EMT以有效抑制胃癌细胞MGC-803的侵袭和转移[29]。

3.4 抑制肿瘤血管生成和淋巴管生成

肿瘤血管的生成是肿瘤的生长和转移的重要组成部分，血管为肿瘤组织、细胞提供新陈代谢所必需的氧气和营养，肿瘤得以迅速生长并同时为远端转移提供转运。因此，抑制肿瘤血管生成也是治疗肿瘤的一个重要途径。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族蛋白是血管生成的关键蛋白。化浊解毒和胃方可下调胃癌前病变大鼠黏膜HIF-1α 和 VEGF的表达，而抑制新生血管生成，从而防止向胃癌发展[30]。淋巴管生成是影响淋巴结生成和转移的重要因素，抑制淋巴管生成对防止肿瘤转移具有积极意义。淋巴管生成受多种蛋白水解酶、黏附分子、细胞因子、生长因子等途径的调控[31]，清解扶正胶囊可通过抑制VEGF-C/VEGFR-3介导的PI3K/AKT信号通路达到抗淋巴管生成的目的，以控制大肠癌HCT-116细胞的转移[32]。由此表明运用扶正解毒法能够抑制血管新生及淋巴管生成，起到防治肿瘤的作用。

3.5 调节机体免疫

癌症的发生、发展与机体免疫防御、监视等功能的下降密切相关，中医扶正理念与增强机体免疫不谋而合。

3.6 逆转多药耐药性

肿瘤细胞不仅会对长期使用的一种化疗药物产生耐药，还会对其他一系列结构和作用机制不同的化疗药物产生交叉耐药，肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)是影响化疗效果的一大障碍。P-糖蛋白的过表达是导致MDR发生机制之一[33]。

综上所述，具有扶正解毒功效的方剂在各类肿瘤中的治疗作用广泛，机制多样，不仅可以通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖、侵入、迁移，阻断血管、淋巴管新生，提高机体免疫等发挥防治肿瘤的作用，还能够逆转多药耐药弥补化疗的不足，为扶正解毒法在肿瘤治疗的应用提供了坚实的科学依据。

4 总结与展望

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的常见疾病，手术、放疗、化疗等为主要治疗手段，然而这些疗法均存有局限，如放化疗带来的毒副作用，多药耐药性以及切除术后生活质量下降引发新的疾病等。中医药治疗肿瘤具有独特优势，基于正虚毒盛的病机特点，将扶正解毒为主要治法贯穿于肿瘤治疗的全过程，根据各时期病理变化分别有所侧重，如肿瘤放疗、化疗，手术后以扶正为主，肿瘤晚期扶正解毒并重，并以肿瘤发生部位、正虚和毒邪的具体情况等为依据处方用药，不仅能改善症状，增强疗效，控制病情发展，减免常规疗法引发的不良反应，通过多种机制达到抗癌作用，而且对提高患者生活质量，延长生存期，实现“带瘤生存”具有重要价值。

但目前研究仍存有一些不足，因此提出以下建议：临床研究方面，应注重对名老中医运用扶正解毒法治疗肿瘤验案的数据挖掘，充实扶正解毒法的理论基础，探索该法在治疗中的应用规律；建议增加高质量的大样本、多中心随机对照试验，特别是关于肿瘤生存期、生存质量的随访研究，方可更好地体现出中医药治疗肿瘤的优势作用。基础研究方面，拓宽应用扶正解毒法抗肿瘤的机制研究，如对肿瘤细胞代谢影响等；从多角度、多方面加深内在机制研究，如改善肿瘤微环境，调节肠道菌群等，为扶正解毒法在肿瘤治疗的应用提供更多理论依据、实践基础和科学支撑。