减重术对骨密度影响的临床研究进展

董丽君 汤光宇

同济大学附属第十人民医院放射科，上海 200072

随着社会经济的快速发展，肥胖已成为21世纪威胁人类健康重要的慢性非传染性疾病[1]。体质量指数(body mass index，BMI)即体重除以身高的平方(kg/m2)，是全球公认的一种评定肥胖程度的分类方法。中国肥胖问题工作组提出中国人的BMI分类标准，成人BMI≥28.0 kg/定义为肥胖，24 kg/≤BMI<28.0 kg/定义为超重[2]。越来越多的研究结果表明，与非手术干预相比，减重与代谢外科手术是改善和缓解肥胖及其相关代谢性疾病的最有效手段，可以改善患者生活质量并延长生存期。减重手术量逐年稳步增长，中国肥胖代谢外科数据库2020年度报告显示全国减重手术总数大幅度增加[3]。目前全球最常用的减重手术是袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)(45.9%)、Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)(39.6%)[4]。SG与RYGB可引起持续的体重减轻，改善肥胖相关的合并症。但减重术可对骨代谢和长期骨骼健康产生的负面影响引起了人们的关注，包括术后骨密度(bone mineral density，BMD)下降及骨折风险增加。

1 减重手术方式

1.1 SG

SG为限制性代谢性手术，这种手术方式不改变胃肠道的正常生理状态，只减少胃容量，手术简单，并发症少。SG手术方式是沿着胃大弯手术切除大部分胃体(75%～85%的胃)，通过胃小弯侧制作一个袖状胃(容量为60～100 mL)。由于幽门和远端胃窦在解剖学上得以保留，胃的充盈和排空基本保持完整，从而增强餐后饱腹感，同时避免RYGB术后可能发生的肠道“倾倒综合征”[5]。SG的减重效果与RYGB相近，可明显缓解多囊卵巢综合征、2型糖尿病、原发性高血压等肥胖症合并症[6]。

1.2 RYGB

RYGB为吸收不良型代谢性手术，RYGB术后并发症少，是严重肥胖患者手术治疗的金标准。其术式是通过制作一个大小10～30 mL小胃囊，使摄入的食物绕过大部分胃、十二指肠与部分空肠从而达到治疗肥胖及其相关合并症的效果。与SG相比较，RYGB操作较复杂，手术时间较长，在手术过程中产生了两个吻合(小肠与胃小弯侧侧吻合、小肠空肠侧侧吻合)。RYGB在缓解胃食管反流病和降低LDL胆固醇方面具有明显的优越性[7]。

2 减重手术对骨密度的影响

目前研究认为，RYGB与SG等减重术后血清和尿液中出现I型胶原交联C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX)、I型胶原交联N-末端肽(type I collagen aminoterminal peptide，NTX)等骨吸收标志物增加为主的骨转换增加，导致BMD减低及骨折发生的风险增高[8]。减重术会引起BMD减低，且会引起骨小梁和骨皮质的骨丢失。两项针对接受RYGB和SG的患者研究表明，与SG相比，RYGB后腰椎和髋部的骨质流失加速，BMD下降幅度更大[9-10]。

2.1 RYGB术后对BMD的影响

RYGB术后BMD呈长期下降趋势[11-12]。Vilarrasa等[13]对接受RYGB的肥胖患者术后随访结果表明，肥胖患者RYGB术后第1年，在DXA扫描中股骨颈和腰椎的BMD分别下降10.2%和3.2%，3年后股骨颈和腰椎BMD继续分别下降2.7%和3.1%。Raoof等[11]随访了肥胖患者术后5年DXA结果，发现腰椎和股骨颈的BMD分别下降19%和25%。与SG比较，RYGB术后骨密度(全髋、股骨颈和腰椎)下降幅度更大，且术后全髋、股骨颈的BMD减低程度明显高于腰椎[14]。

2.2 SG术后对BMD的影响

多项研究报道，在SG术后6 个月全髋和股骨颈的BMD下降3%～7%[15-16]。SG术后12个月腰椎BMD下降1.2%，全髋关节BMD下降约5.2%，股骨颈BMD降低了7.0%[15]。SG术后24个月，患者全髋BMD下降了9.2%，术后36个月下降约9%[16]。根据目前的前瞻性研究数据，SG术后对腰椎BMD的影响尚存在争议，大部分研究发现腰椎的BMD在SG术后减低，但部分研究发现腰椎的BMD在SG术后第一年和第二年腰椎BMD分别增加了5.7%和7.9%[17]。目前，对于腰椎BMD 变化结果不一致的原因尚不清楚，可能是由于软组织伪影、关节退行性改变或血管钙化等测量误差所致。SG术后BMD减低程度因性别而异，女性BMD比男性减低更明显[18]。

3 减重手术对骨折风险的影响

减重手术引起骨转换增加和骨密度减少，其引起骨折风险增加。接受不同手术类型的肥胖患者骨折风险不同，骨折风险随术后时间推移呈波动性变化。Yu等[19]研究发现胃旁路手术后相关的非椎骨骨折风险在术后2年以上出现，并在随后几年增加，术后第5年的骨折风险最高。Nakamura等[20]发现一些后续骨折直到减肥手术后5年才发生，传统骨质疏松部位(髋部、腕部、脊柱和肱骨)骨折风险增加了2倍，非骨质疏松部位(所有其他部位)的骨折风险增加了2.3倍。而来自英国的大样本研究数据结果与之相反，他们发现术后2.2年后的骨折率与对照组相比未见明显升高[21]，这可能是由于随访时间相对较短的原因。

4 减重术导致BMD降低的可能机制

减重术后对骨骼的影响机制目前尚不清楚，涉及多个因素及其相互作用，包括体重减轻引起的机械负荷改变、营养吸收障碍、胃肠激素水平变化、脂肪来源的脂肪因子变化、骨髓脂肪增加等。维生素D缺乏与体重减轻引起的机械负荷降低，是减重术导致骨丢失的主要潜在机制。

4.1 体重减轻引起的机械负荷改变

机械负荷是骨量和结构的主要功能决定因素，减重术后体质量急剧下降导致骨骼的机械负荷下降。骨细胞作为骨骼的机械传感器，通过感受机械应力变化并将其转化为生化信号以维持骨骼稳态。机械刺激降低硬化素的分泌，通过抑制成骨细胞Wnt/β-catenin通路减少成骨细胞生成，同时，硬化蛋白水平会增加[22]。然而，机械应力本身并不能完全解释观察到的骨质流失，因为骨质流失也发生在非承重部位。

4.2 营养吸收障碍

高BMI会导致较低的维生素 D状态，导致肥胖者缺乏维生素D的风险增加[23]。维生素D调节体内钙磷代谢，促进钙的吸收。减重术尤其是RYGB绕过大部分胃、十二指肠和近端空肠，导致维生素、矿物质和微量元素的缺乏，血钙含量进一步降低。Schafer等[24]研究发现，即使补充足量的维生素D和钙，肠道钙吸收分数在RYGB后仍急剧下降，由术前的(32.7 ±14.0)%降至术后的(6.9±3.8)%。Shah等[25]研究发现减重术后，RYGB组低钙血症患病率为1.9%，SG组低钙血症患病率为9.3%。维生素D缺乏及血钙降低引起继发性甲状旁腺功能亢进[26]，导致骨吸收增加，BMD降低。减重术后，维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进症在术后长期得不到改善，甚至可能会加速，即使维生素D水平补充至正常后此状态仍可持续[27]。

4.3 胃肠激素水平变化

胃肠激素对骨代谢有调控作用，胃肠道激素的分泌是对进食后营养刺激的反应，导致骨吸收减少，是骨骼适应营养供应的介质[28]。减重手术后胃肠道解剖发生了变化，影响了多种胃肠激素分泌，如胃泌素、促生长激素释放肽(ghrelin)、酪酪肽(peptide YY，PYY)、葡萄糖依赖促胰肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)等。PYY是成骨细胞骨形成的负调节因子，可抑制成骨细胞的活性，在骨量调节中发挥作用，减重术后CTX增加与PYY直接相关[29]。胃泌素可刺激胃壁细胞分泌胃酸，并有助于增加胃动力，是主要由胃幽门窦中的G细胞释放的一种肽激素。研究表明胃旁路术后胃泌素水平降低[30]。Ghrelin是一种正性骨调节因子，能刺激成骨细胞增殖和分化。减重手术后PYY水平增加，降低食欲和食物摄入量，特别是导致营养物质快速输送到回肠和结肠中L细胞的手术，如SG[31]。GIP的受体在骨组织中表达，动物实验研究表明[32]，在GIP受体缺陷动物中，骨内膜表面的骨吸收显著增加、骨基质矿化程度的显著降低，导致骨吸收增加，骨基质矿化程度显著降低。GLP-1促进骨形成并抑制骨吸收，其通过葡萄糖依赖的成骨细胞受体在骨组织的成骨分化中发挥作用，导致成骨细胞数量、骨形成标志物的血清水平增加，并可能通过降钙素依赖的机制抑制骨吸收[33]。GLP-2与GLP-1一起分泌，类似地抑制骨吸收，减重术后，ghrelin、GIP水平降低、PYY水平增高引起 BMD降低，而GLP水平升高抑制骨吸[34-35]。

4.4 脂肪因子对骨密度的影响

脂肪组织细胞起源于中胚层，不仅仅是一种机体能量的储存方式，更是一种内分泌器官，可分泌多种脂肪因子。随着衰老和骨质疏松症的发生，骨髓内脂肪组织(marrow adipose tissue，MAT)也急剧增加。MAT与皮下脂肪组织一样具备内分泌功能，分泌包括瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)在内的多种脂肪因子，这些脂肪因子可正向或负向调控骨代谢。

4.4.1瘦素：瘦素是一种由脂肪细胞合成的267个氨基酸长度的肽，它的水平与脂肪量呈正比。瘦素通过成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞中瘦素受体发挥直接的合成代谢作用，还可通过中枢神经系统调节下丘脑-垂体功能，影响甲状腺激素、皮质醇、生长激素和类固醇等，间接影响BMD[36]，具有促进成骨细胞增殖和分化，促进胶原蛋白和骨钙素的合成，降低RANK配体水平，抑制破骨细胞分化的作用。

4.4.2脂联素：脂联素是一种由脂肪细胞合成的244个氨基酸长度的肽，目前已发现肥胖患者的脂联素水平较低。脂联素在成骨细胞中表达，体外脂联素可刺激成骨细胞增殖、分化，并抑制破骨细胞活性。而在体内，它的作用似乎相反，即其与BMD呈反比。

4.5 检测手段对BMD测量结果的影响

目前对于BMD的最常用检测手段为双能X线骨密度仪(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)与定量CT(quantitative computed tomography，QCT)。DXA具有便宜和辐射剂量低等优点，但DXA测量的是面积骨密度(area bone mineral density，aBMD)，易受骨外组织的相对脂肪含量、脊柱退行性改变以及主动脉钙化等因素的影响，对于评估骨质减少、骨质疏松和老年患者的BMD尤其如此[37]。而QCT测量的是体积骨密度(volumetric bone mineral density，vBMD)，可以规避DXA二维成像的局限性，同时依靠体模和后处理软件能规避常规腹部CT测定腰椎CT值带来的各种偏差，能够实现腰椎BMD的精确测量。

5 减重术对骨密度影响的动物研究

减重术是治疗肥胖并改善相关合并症的最有效的工具，但是其发挥有益作用的确切机制仍不清楚。动物实验能根据其研究目标选择相应的动物模型，研究手术对代谢影响的潜在机制。

Kerstin等[38]研究发现经饮食诱导肥胖的成年大鼠，RYGB与SG术后取得相同体重减轻的结果，术后糖耐量改善程度相似，但相对于假手术大鼠，即使饮食补充足量的钙和维生素D，RYGB组术后大鼠骨量明显减少，而SG组术后大鼠骨量变化不显著。研究证实减重术对骨骼有负面影响，RYGB与SG手术相比，可能导致更严重的骨丢失，且骨质流失不仅仅是因为钙和维生素D吸收不良，还有其他因素影响。

6 小结与展望

世界范围内的肥胖流行导致减重手术的数量逐年增加，虽然减重手术可缓解肥胖及其相关代谢性疾病，但大量证据表明，减重手术对骨稳态产生负面影响，且这些影响因不同的手术类型而异。所以，减重患者术前应评估基础骨代谢，术后应密切监测血钙和维生素D含量，并及时做相应的补充。未来的研究方向可进一步利用多种BMD成像方式来检验减重术后骨质流失的程度，纵向评估减重术对骨代谢和骨折风险的长期影响，且不同减重术导致骨质流失的机制需要进一步探讨。