脓毒性心肌病的定义及诊断研究进展

崔兰丹 杨春燕

脓毒症及脓毒性休克作为临床常见的急危重症，患病率及病死率高[1]。患者在疾病进展中会出现多器官功能障碍，如累及心脏可造成不同程度的心肌损伤，称为脓毒性心肌病（Septic cardiomyopathy，SCM），其预后较差，死亡率高达70%～90%[2]。SCM 的病理生理机制复杂，至今未明，可能涉及心肌抑制因子的释放、肾上腺素能途径的下调、一氧化氮和活性氧的释放、钙调节异常、线粒体功能障碍、冠脉微血管功能紊乱以及肌球蛋白和线粒体蛋白编码基因的下调等多种途径[3]。目前SCM 的定义及诊断尚无统一标准[4]，主要依靠床旁超声心动图及生物标志物等监测技术辅助SCM 的诊断，治疗主要采用抗感染、液体复苏、器官功能支持的疗法，尚缺乏特异性的治疗方式。心肌损伤的严重程度与脓毒症患者的预后相关，早期诊断SCM并及时治疗对缩短住院时间、降低死亡率、改善预后意义重大。现就SCM 定义、诊断相关的研究进展进行综述。

1 SCM 的定义

早在1951年，Waisbren[5]在脓毒症或脓毒性休克患者中首次发现了由脓毒症引起的心肌损伤。随着研究的不断深入，1984年Parker 等[6]为了解脓毒性休克对患者心功能的影响，对20 例脓毒性休克患者进行血流动力学评估，发现幸存者的射血分数降低、心室扩大，这种心功能变化被认为是心肌顿抑，且在脓毒性休克发生后的7～10 天内是可逆的，而死亡者的心脏结构改变不可逆。该研究首次提出了SCM 的定义，即：在脓毒症期间发生的左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）急剧下降并伴有心室扩张。在接下来的研究中，Parker 等[7]进一步观察到了脓毒性休克幸存者和死亡者的右心功能不全，且两组间的表现无明显差异。有研究也验证了上述观点，认为SCM 是在脓毒症状态下左右两侧心室的整体（收缩和舒张期）功能障碍[8]。2018年Beesley 等[4]广义地将SCM 定义为与缺血无关的脓毒症相关性急性心功能障碍综合征，成为近些年研究的参考。此外，SCM还具有以下一个或多个特征，即：①心室收缩能力降低；②正常或低充盈压力下的左室扩张；③右心功能不全和/或左心功能不全，液体反应性降低[2]。目前SCM 缺乏统一定义，使得患病率无法准确统计，也为治疗及预后增加了困难，因此，迫切需要对SCM在循证医学上进行严格定义。

2 SCM 的诊断

由于临床上缺乏高敏感度和高特异性的床旁诊断工具，且患者基础心脏功能未知，监测心功能的时机难以判断，加之心血管系统的复杂性，临床表现多样，使得SCM 的诊断尚无统一标准[9]，目前主要通过患者的临床表现、影像学检查、生物标志物等进行综合判断。

2.1 临床表现及鉴别诊断流行病学显示，男性、年龄较小、较高的乳酸水平以及心力衰竭病史等可能是SCM 的危险因素，其中心力衰竭病史是重要的危险因素[4]。SCM 的病情发展迅速，临床表现缺乏特异性，患者可能有不同的临床表现，如：使用血管活性药物后血流动力学紊乱仍无法纠正、心动过速或包括房颤在内的室上性心律失常、充分液体复苏时血压升高不充分、乳酸升高时血流灌注不足、混合静脉血氧饱和度降低、超声心动图异常改变、心肌损伤标志物升高等[10]，其诊断还应与急性冠脉综合征、肥厚型心肌病、扩张型心肌病等其他引起心脏功能障碍的疾病进行鉴别。因此，关注患者的临床表现和病史尤为重要。

2.2 影像学检查在SCM 诊断中的应用

2.2.1 常规超声心动图 LVEF 是超声心动图评价左室收缩功能的常用指标[11]，目前大多数研究诊断SCM 仍然依赖于LVEF ≤50%。但近年的一些系统回顾和荟萃分析指出[12，13]，LVEF ≤50%在幸存者与死亡者之间无显著性差异，预测脓毒症患者死亡率的敏感度为52%，特异性为63%，预测价值并不高。原因可能是LVEF 受前负荷和后负荷的影响，对内在的心肌功能反映有限，所以单纯使用LVEF 来确诊SCM 并不可靠。

2.2.2 二维斑点追踪超声心动图与整体纵向应变二维斑点追踪超声心动图（Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）是一种与角度无关、非多普勒的测量方法，通过测量心肌节段长度的变化，反映心肌功能。2D-STE 受负荷的影响较小，可同时测量局部和整体功能；同时，整体纵向应变（Global longitudinal strain，GLS）对心内膜下纤维损伤很敏感，可直接测量心肌变形。有研究指出，在脓毒性休克患者中，2D-STE 可以通过GLS 发现常规超声心动图所不能识别的心肌功能障碍，其敏感度高于左、右室的射血分数[14～16]。目前大多数研究以GLS ≥-15%作为定义脓毒性休克患者左心室收缩功能不全的界值，但该界值尚无统一定论[16]。由于受心尖三腔及两腔心切面的前壁图像干扰，使用GLS 对患者进行评估困难且耗时，近期Bazalgette 等[17]在一项前瞻性研究中发现GLS 在四腔心切面的单次测量即可发现心肌功能障碍。因此，2D-STE 是早期发现SCM 的有利工具，GLS 对SCM 的早期识别及监测亦有帮助，单独四腔心切面GLS 可能是临床应用的较好选择。

2.2.3 后负荷调整的心功能 后负荷调整的心功能（Afterload-related cardiac performance，ACP）是实测心输出量与预测心输出量的比率。Werdan 等[18]为了评估脓毒症患者心功能损害的程度，建立了预测心输出量的非线性回归模型，分析心输出量与全身血管阻力的相关性，计算出全身血管阻力固定时的预测心输出量值，得出了ACP，发现ACP 可量化心功能的损害，与SCM 患者的预后相关。这与Chen等[19]近期一项回顾性队列研究的结果一致，且该研究指出ACP 降低是脓毒性休克患者第28 天死亡率增加的独立危险因素。因此，ACP 可能是诊断SCM 的一种潜在方法，但目前相关的研究较少，仍需要更多大规模的研究进行佐证。

2.2.4 其他检查方法 心电图在脓毒症心肌损伤时的变化与发生急性冠脉综合征时的变化非常相似[20]，在SCM 中的应用无特异性；心脏磁共振成像检查被认为是目前评估心肌收缩变形的金标准，但由于其检查时间较长，而脓毒症患者又存在自身条件的限制，应用并不广泛；其他有创性检查[21]，如冠脉造影、心室造影等技术应用于SCM 患者较少，临床中较难实现；肺动脉漂浮导管、脉搏指示连续心排血量监测等技术无法监测心脏的舒张功能和右心功能，对SCM 的应用价值相对较小。

2.3 生物标志物在SCM 诊断中的应用

2.3.1 传统心肌损伤标志物 SCM 发生时，心肌细胞由于缺氧、缺血损伤，游离的肌钙蛋白（cardiac troponins，cTn）首先被释放入血，结合的cTn 随后入血[22]，因此，检测cTn 浓度成为临床反映心肌损伤的常用方式。cTn 由cTnC、cTnI、cTnT3 个亚基组成，其中，cTnT 和cTnI 对心脏损伤的检测更为敏感[23]。B 型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）与N-末端脑钠肽（NT-proBNP）主要存在于心室肌细胞，心室壁张力及心室充盈压增加导致心肌损伤时，BNP 及NT-proBNP 释放入血，可作为评估心室功能障碍的生物标志物。有研究发现许多危重疾病引起局部的心肌损伤时也可能释放大量的cTn，单一的指标不能判断是否发生SCM[23，24]；脓毒症患者在病理生理变化及治疗过程中心室壁张力会增加，引起BNP 与NT-proBNP 升高，加上个体水平差异及肾脏功能的影响，单一数值并不能准确评估心脏功能。在预测预后方面，杜桂彬等[22]发现cTnT 的敏感度为90.6%，NT-proBNP 的特异性为87.6%，建议采用两种指标联合对SCM 进行预测。于斌等[25]研究指出，cTnI、NT-proBNP 是SCM 患者预后的独立危险因素，应加强二者的动态监测；周淑清等[26]研究表明，动态监测血清高敏肌钙蛋白T 可反映SCM 患者的预后。所以，传统心肌损伤标志物与脓毒症的病情变化密切相关，但对SCM 的诊断缺乏特异性，并不是理想的诊断指标，预测预后时应强调联合检测及动态监测。

2.3.2 新型生物标志物 免疫反应是SCM 的一个重要病理过程，但引起心肌损伤的确切机制仍不清楚。近年来，靶向基因在疾病的早期诊断、治疗和预后方面取得了显著成果，对基因水平生物标志物的探索逐渐成为一种新的研究方向[27]。

非编码RNA（ncRNAs）是一类不编码蛋白质的RNA，在SCM 发展过程的基因重编程、基因调控和炎症中起着重要作用，其种类繁多，包括微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（LncRNAs）和环状RNA（circRNAs）[28]。miRNAs 是一种短的、非编码的RNA 分子，作为基因表达的转录后调节因子，可参与脓毒症的发生、发展过程，并影响预后。Wang等[29]在脂多糖诱发心肌功能障碍的小鼠脓毒症模型中发现了miR-21-3p 的上调，且如果抑制miR-21-3p 可预防心脏功能障碍，提高小鼠生存率；还发现SCM 患者血浆中的miR-21-3p 较无心肌功能障碍的患者显著增加，可能是SCM 的特异性预测指标；近期Guo 等[30]研究表明，miR-495 水平下降是SCM 潜在的生物标志物。然而，miRNAs 在SCM 中表达失调的分子机制仍未知。转移相关的肺腺癌转录本1（MALAT1）是一种LncRNA，其突变和失调会导致免疫疾病和癌症的发生，在SCM 中的机制尚未阐明，似乎可参与细胞死亡从而诱导心肌功能障碍。Yu 等[31]表明LncRNA MALAT1 在脓毒症大鼠模型中上调，导致心脏炎症和功能障碍加重；最新研究[32]也指出LncRNA MALAT1 通过结合zeste2 多梳抑制复合物2 亚基（EZH2），抑制心肌细胞活力并促进炎症反应和氧化应激，从而使SCM 恶化。LncRNA MALAT1 可作为SCM 的潜在生物标志物，但需进一步的临床研究数据证实。circRNAs 是新发现的内源性非编码RNA，充当“miRNA 海绵”调节各种体液中的miRNA。在SCM中，一些circRNAs 被认为是有希望的生物标志物，如circFndc3b[33]，在心肌梗死和缺血性心肌病患者的心脏组织中显著下调，而其过度表达具有促进心肌梗死后心脏修复和重塑的潜力，可能在治疗SCM方面有一定作用。Zhang 等[34]发现circACSL1 可通过海绵化miR-8055 调节MAPK14 表达并加重心肌炎症和损伤，可能是用于诊断和治疗心肌功能障碍的有效生物标志物。

PSMD4 又称RPN10，是一种蛋白酶体亚基，作为26S 蛋白酶体主要的泛素受体，介导泛素化蛋白质的降解，可影响大多数肿瘤疾病的发展，但在SCM 中的研究尚不足。竞争性内源RNA（ceRNA）网络由与mRNA 共享miRNA 反应元件（MRE）的LncRNA 组成，在脓毒症及SCM 中起调节作用。Li等[27]将SCM 中共享的差异表达基因谱（DEG）与免疫相关基因（IRGs）相结合，发现PSMD4 在SCM 患者中的表达水平显著高于正常对照组，确定PSMD4为SCM 的免疫相关中枢基因（IRHG），认为PSMD4可能是SCM 中一种新的免疫相关生物标志物，并构建验证了一个新的免疫相关的Thumpd3as1/miR-324-5p/PSMD4 ceRNA 网络，有望成为SCM 新的治疗靶点，但仍需进一步大样本的研究证实。

CD14 是检测细菌脂多糖的辅助受体，包括膜结合CD14（mCD14）以及可溶性CD14（sCD14）。作为先天免疫系统的一个组成部分，它可结合脂多糖参与病原体相关分子模式（PAMP）产生促炎反应；还可参与凋亡细胞相关分子模式（ACAMP）以非炎症方式清除凋亡细胞。Reil 等[35]对脓毒性休克死亡患者的心脏组织进行石蜡染色和免疫组化研究，发现mCD14 和sCD14 的表面蛋白水平较对照组显著增加，且与sCD14 相关的脂多糖水平和mCD14的细胞表达之间呈正相关，可导致严重的心肌损伤，认为心肌组织中存在CD14 可能是SCM 有价值的标志物，但其导致SCM 死亡的最低水平尚未明确。再者，免疫相关生物标志物基因在心肌活检后可得到准确真实的信息，但由于危重患者病情限制，一般通过外周血获取，这也是未来研究需考虑到的局限性。

心型脂肪酸结合蛋白（Heart fatty acid binging protein，H-FABP）是心脏中含量较高的一种特异性小分子细胞质蛋白，心肌缺血发作后不久，H-FABP 迅速释放到血液循环中，反映心肌损伤的程度，成为近年来的研究热点。Weng 等[36]研究发现，H-FABP 与脓毒症的严重程度密切相关，H-FABP＞35.7μg/L 可能预示脓毒症患者短期预后不良。Chen 等[37]研究表明，在众多生物标志物中，H-FABP 对SCM 的诊断能力高于cTnI 和髓过氧化物酶 （Myeloperoxidase，MPO），具有良好的诊断价值，但单一使用H-FABP进行诊断的准确性相对较低，结合cTnI 和MPO 将有助于诊断。

MPO 是一种血红素蛋白，具有很强的氧化活性，是细菌攻击中性粒细胞的主要支柱之一，可能是白细胞介导的氧化反应在心脏重塑过程中起关键作用，MPO 也被认为是心血管疾病和脓毒症的潜在生物标志物，对脓毒症的诊断和预后可能有帮助。目前Chen[37]等研究表明MPO 是脓毒症患者死亡的独立预测因子，MPO 与H-FABP、cTnI 联合检测可显著提高SCM 的早期诊断能力。然而，需要更多的研究进一步评估。

3 总结与展望

目前SCM 的定义和诊断标准尚未统一，临床上多依赖临床表现、影像学检查、生物标志物进行综合判断。常规超声心动图诊断有漏诊的可能，通过2D-STE 在四腔心切面单次测量GLS 可满足对心脏功能的评估，实用性增加。对于生物标志物的选择，一方面，传统心肌损伤标志物与新型生物标志物的联合使用可能是较好的选择；另一方面，免疫相关生物标志物基因可作为未来研究的新方向。虽然SCM 在疾病早期可逆，但其发病机制尚不清楚，死亡率较高，亟待大量新的研究进行探索，阐明发病机制并规范定义和诊断，研发特异性药物以降低死亡率，挽救患者的生命。