中药化学在中药药物创新中的应用

吴丽红，孟凡佳，田园，付蕾，黄楠楠，贾力维，王知斌*

(1.黑龙江中医药大学实验实训中心，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

0 引言

中药化学是在中医药理论指导下，充分利用化学、物理、色谱、光谱等现代科学技术，寻找中药中化学成分，研究其化学结构、理化性质、提取分离方法、结构鉴定技术、生物合成途径、必要的化学结构修饰或改造，以及有效成分的化学结构与中药药效之间的关系，揭示中药作用物质基础的重要学科[1]。中药化学是中药学学科的基础课，同时也是中药学专业学生的专业课，中药化学在中药创新型人才培养模式中具有举足轻重的地位。随着2019年12月1日起《药品管理法》的正式颁布，2020年7月1日起《药品注册管理办法》的最新修订，中医药事业逐渐受到了重视，尤其是在抗击新冠肺炎疫情中，“三药三方”发挥了重要作用，中药创新药物的发展迎来了新的挑战和机遇。

习近平总书记强调：“我们要发展中医药，注重用现代科学解读中医药学原理，走中西医结合的道路”。如何将中医药传承精华和守正创新，如何在中医药理论指导下，以临床价值为导向，开发和研究“安全、有效、稳定、可控”的中药创新药物，依然是我们探索的方向和前进的动力。

中药创新药是指处方未在国家药品标准、药品注册标准及国家中医药主管部门发布的《古代经典名方目录》中收载，具有临床价值，且未在境外上市的中药处方制剂[2]。中药创新药的发现和研究，目前主要还是从以下两方面进行开展，一方面是在中药材中提取得到新的有效单体成分开发研究成新药，或者将中药材中有效单体成分作为先导化合物，依据其理化性质或者构效关系，开发成具有潜在中药活性成分的新药。另一方面是基于中药资源活性成分、中药有效部位或者有效组分、中药复方制剂配伍组分、以及基于经典名方等中药新药的发现。在《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则(试行)》中指出，药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型、生产工艺、质量研究及其质量标准、稳定性研究等内容[3]。本文将中药化学成分和研究方法与中药新药的创新开发相结合，为培养中药学专业人才药物创新能力开拓思路。

1 中药化学成分在中药资源研究的应用

《中药资源评估技术指导原则》所述中药资源是指：专用于中成药、中药饮片等生产的植物、动物及矿物资源[4]。为了实现中药资源的可持续利用和发展，中药材的基原、产地、种植、采收、贮藏等都是影响中药材作为新药“原料”的因素，中药材科属的划分、道地药材的选择、有效部位的作用、有效成分的含量等都是保证中药材质量均一稳定的要素。不同科属的中药材，其有效成分的含量不同，进而发挥药效作用的效果不同，药理作用和毒理作用也存在一定的差异性和特殊性；同一基原的中药材，不同的有效部位含有相同有效成分的含量不同，其发挥作用效果和药理毒理机制也具有一定的侧重性和针对性。中药有效成分的类型、结构、分子量、合成途径和性质等都可能影响中药有效部位或者有效成分的含量，进而影响发挥药效作用、药理毒理性质和临床用药疗效。因此，从化学的角度，去探索中药资源和天然药物资源的持续利用以及中药新药的合理开发是非常必要和重要的。

有文献报道以金银花和山银花中的主要化学成分为指标，系统评价其种质资源品质，研究发现金银花和山银花在主要成分含量上存在明显差异，且来源于不同种质的山银花有效成分类型和含量也均不相同，2005版及以后的《中国药典》将忍冬科植物忍冬作为金银花药材的唯一来源[5]。大宗中药材之一的黄连，主要药效成分生物碱类化合物一直是中医药学者关注的热点，是创新药物研究的主要前体化合物，从品质评价、结构修饰和产业化应用等方面入手，分析黄连生物碱类资源性化学成分的研究进展，提出黄连资源化再利用策略，能够使黄连药材中活性成分的开发具有一定的应用价值[6]。

段金廒[7]基于中药资源化学的研究思路，立足于资源稀缺性原则、资源多宜性原则、资源节约和环境友好原则、基于化害为利的资源化策略和基于化学成分结构修饰策略，为实现中药资源的高效循环利用和可持续发展提供方向。河南中医药大学中药化学学科立足于河南省的中药资源优势，从化学角度探讨中药有效成分结构、性质、分布、生物合成和利用途径等，为中药资源合理利用，中药创新药物开发提供参考价值[8]。

2 中药化学成分在复方制剂配伍研究的应用

中药复方制剂是中药传统的用药形式，中药复方制剂配伍是中医药理论的精华，中药化学成分的研究为复方制剂配伍提供了理论基础和科学依据。由于中药具有复杂性和特殊性，中药复方制剂配伍可能存在于中药之间有效部位、有效组分、有效单体之间的配伍，也可能在复方制剂制备工艺、质量控制中化学成分转化之间的配伍，也可能在复方制剂给药过程、体内生物转化产生的化学成分之间的配伍等。如何在借助现代科学技术手段基础上，对中药复方制剂的配伍机理进行化学成分的研究，不仅能够为中医药配伍理论提供科学依据，同时也能够在中药复方配伍理论的指导下，寻找和发现新的化合物或具有潜力的先导化合物，为中药创新单体药物、中药复方制剂开发、经典名方创新制剂等研究带来新的机遇。

张伯礼[9]提出了组分配伍研制现代中药的新模式，以部位(组分)配伍为依据组成的新复方，为研制安全有效、质量可控的创新中药提供理论基础，为中药创新药物走向国际化、产业化奠定了基础。雷海民将中药复方配伍理论和现代药物设计拼合原理相结合，从经典药对中选择有效成分进行拼合，寻找和发现可开发为临床用药的先导化合物，原创性的提出了基于“配伍-拼合”理论的中医新药发展模式，在以中医药理论为指导，以临床价值为导向，将经典药对和经典名方中的有效成分作为前体，在具有药理活性的基础上，进行化合物结构修饰或改造，以期获得全新的化学实体，运用现代中药研究和评价的技术手段，筛选具有高效、低毒、靶向中药先导化合物，为中药创新药物的研发开拓了思路，带来了广阔的应用前景[10-11]。

在2019年底，新型冠状病毒肺炎迅速爆发并快速蔓延，目前已成为影响全世界人类的重大突然公共卫生事件。在抗击新冠肺炎的疫情中，中医药发挥了力挽狂澜的作用，尤其是“三药三方”的确立，更是为抗击疫情带来了底气和自信。其中麻杏石甘汤是“三药三方”中金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、及清肺排毒汤、化湿败毒方和宣肺败毒方的基础方，该方麻黄与石膏配伍，宣肺清热，防止邪热伤津；麻黄和杏仁配伍，宣肺降气、止咳平喘；甘草清热生津，调和诸药[12]。通过对麻杏石甘汤配伍规律和药效物质基础的研究，发现麻杏石甘汤四味中药不同配伍后，和单煎药液相比，主要有效成分麻黄碱、苦杏仁苷和甘草酸含量均降低；在麻杏石甘汤共煎药液、有效部位组合药液和甘草单煎药液中，没有检测到甘草次酸，推测其可能是甘草酸在体内分解成甘草次酸，进而发挥解毒、抗炎、镇咳等药理作用[13]。从中药化学成分的角度，阐释中药复方制剂配伍的规律和作用机理，是中医药事业走向世界、走向未来的重要举措和必然之路，是中医药人传承精华、守正创新的时代责任和历史使命。

3 中药化学成分的理化性质在中药制剂剂型选择的应用

中药化学成分的理化性质研究内容包括性状、挥发性、溶解性、旋光性、水解反应、沉淀反应、酶解反应等。中药具有多成分、多靶点、多途径的作用特点，中药化学成分或化学成分之间发生的理化性质的改变，能够影响到中药有效成分的含量和中药制剂的稳定，因此剂型的选择需要依据有效成分的理化性质，进而保证其药物发挥疗效的最大作用，保证中药制剂质量的均一稳定。

中药的提取物或有效成分具有芳香挥发性特质的化学成分，如挥发油，易挥散，因此在制备成制剂时，传统剂型多为蜜丸和水丸，现代工艺可依据其理化性质制备成片剂、煎剂等[14]。青蒿素是具有独特的含过氧基团倍半萜内酯结构，是从传统中药青蒿中分离得到的具有抗疟活性的化合物，目前已开发的以青蒿素为母体衍生物的疟疾治疗药物有双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，由于青蒿素可溶于乙醚、不溶于水，青蒿素和双青蒿素上市剂型有片剂和栓剂；蒿乙醚上市剂型有注射剂；蒿甲醚和青蒿琥酯上市剂型有片剂、栓剂和注射剂[15]。

中药传统剂型记载以汤剂最早出现，随后出现丸、散、膏、酒剂，逐渐研制出现片剂、颗粒剂、注射剂等，现代给药系统涌现靶向制剂、纳米制剂、微球微囊等[16-17]。近年来随着中医药事业的蓬勃发展，现代分子技术手段的日新月异，生命科学研究领域的引领创新，新剂型和新材料的引入拓展了中药新药的开发，在充分理解和掌握中药化学成分理化性质的基础上，系统全面的选择中药制剂的合适剂型，保证中药制剂质量的均一稳定，为中药制剂现代化、产业化开辟了更多路径。

4 中药化学成分提取分离方法在药物制备工艺的应用

中药提取方法主要包括煎煮法、浸渍法、渗漉法、超声提取法、CO2超临界流体萃取法等。常用的分离纯化方法有醇沉法、超滤法、溶剂萃取法等。中药化学有效成分的含量、杂质成分的溶出、毒性成分的影响是药物制备工艺评价的重要标记。中药化学成分的提取分离纯化方法对制备工艺条件的合理化具有决定性的作用，直接影响着中药制剂的药效效果，因此，中药化学提取分离的研究方法是保证中药制剂质量稳定、安全可控的重要研究内容。

在中药煮散制备工艺的研究中，多以有效成分含量为指标，影响因素多为粒、时间和温度，与传统制剂比较，煮散的有效成分含量和干膏率高于饮片，在药材资源、煎煮时间和煎煮率方面具有一定的优势。根据延胡索中两类生物碱成分在不同pH值条件下自身电荷不同的性质，建立了延胡索不同生物碱组组分分离方法；根据荷叶中生物碱和黄酮类组分所带集团和电荷性质的不同，建立分离荷叶生物碱和黄酮类组分的分离纯化方法。在以糖苷药效成分柚皮苷、人参皂苷Rb1和生物碱药效成分奎宁为印迹模板，开发研究对中药糖苷和生物碱药效成分具有高度选择性识别性能的固相萃取材料。基于质量源于设计(QbD)理念在中药制剂工艺的研究应用，分析工艺环节单元提取、分离纯化等关键质量属性，指导建立设计空间。中药化学提取分离技术的新方法、新材料、新理念能够提高中药制剂中有效成分的含量、减少杂质成分的溶出、降低药物的毒副作用，为实现制备工艺的安全可控、保证制剂质量的稳定有效提供新策略。

5 中药化学成分鉴定测定技术在药物质量控制的应用

中药质量控制研究是中药现代化研究的重要组成部分，中药质量标准化是中药制剂质量控制的核心内容，中药成方制剂中性状、鉴别、检查等检测项目是直接影响制剂质量的关键因素，薄层色谱法、高效液相色谱法、指纹图谱等研究技术是成分鉴定常用的质量控制手段，定性鉴别和含量测定是建立稳定可靠质量评价体系的关键环节。

刘昌孝提出中药质量标志物(Q-Marker)的新概念、新理论，通过Q-Marker五要素内容，形成质量和风险控制的“药材-饮片-成药”全过程质量追溯系统。通过“药材源头-制剂工艺-制药装备-中药制剂”的全过程，构建基于中药制药工程质量观的质量控制模式体系。近年来，通过对中药材及饮片、中成药市场抽验情况总结分析，在中药质控新型标准物质研究、中药质量等级评价新模式、中药质控重点关注品种等方面进行综述，从中药质量控制的角度为中药质量监管提供思路。

6 结语

随着人类基因组计划的完成，现代分子生物学研究技术手段的迅速发展，从分子水平阐释中药化学成分-靶点-药效-机制-剂型的研究模式不断创新和完善，通过借助现代科学研究技术手段(转录组学、基因组学、蛋白组学、代谢组学、核磁共振、质谱、光谱等)，在中医药理论指导下，以临床价值为导向，本文将中药化学成分及研究方法与中药新药的发现相结合，从中药化学成分在中药资源的应用、复方制剂配伍的应用，以及中药化学成分理化性质对剂型选择的影响、提取分离方法对制备工艺的影响、鉴定测定技术对质量控制的影响角度，探讨中药化学在培养中药学专业人才新药研发能力中的应用，为中药学专业学生在创新药物研究中提高兴趣、增强能力和培养情怀。