奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床问题及药学建议——新型冠状病毒感染临床用药建议（一）

浙江省医院药事管理质控中心

1.新型冠状病毒感染确诊超过5天，是否还需启用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装[nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets（co-packaged）]抗病毒治疗

用药依据：奈玛特韦片/利托那韦片组合包装目前在我国属于附条件批准，作用机制为抑制病毒复制，而非直接杀灭病毒。说明书建议在新型冠状病毒感染确诊或出现症状后5天内尽快服用本品，连续服用5天。新型冠状病毒感染的第1～5天属于病毒快速复制期，所以需要在前5天内服用，越早使用越好。

对于重症（包括重型及危重型）患者，核酸循环阈值（cycle threshold，Ct值）＜30提示体内病毒载量较高，发病超过5天，仍可尝试使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，以降低死亡率。

临床用药建议：①对于轻型/中型患者，发病＞5天，在药物可及性受限的情况下，原则上不推荐使用。②对于重型/危重型患者，发病＞5天但核酸Ct值＜30者，应用抗病毒药物仍可能有一定获益。

2.已在用心血管疾病治疗药物的患者，能否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

用药依据：利托那韦对几种细胞色素P450亚型具有高度亲和力，可抑制CYP3A4和CYP2D6，诱导CYP2C9；同时对P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-glycoprotein，P-gp）也具有一定的抑制作用。当奈玛特韦/利托那韦与通过这些途径代谢的药物联用时，会影响其疗效或增加不良反应的发生风险。

抗心律失常药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由CYP3A4代谢，普罗帕酮被CYP2D6代谢。利托那韦与这些药物联用时可增加药物的血药浓度，增加心律失常的风险，甚至危及生命，因此临床上禁止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、大部分钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）类降压药物以及伊伐布雷定主要经由CYP3A4代谢，与奈玛特韦/利托那韦联用可能会导致药物的血药浓度升高，增加不良反应的风险。部分血管紧张素受体阻滞药（angiotensin receptor blocker，ARB）类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代谢，联用时会产生一定的相互作用，需加强监测。

由肝脏代谢的β受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛）均是CYP2D6底物，但其与利托那韦联用时并未产生具有临床意义的相互作用；而血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物主要经过尿液排出，且与奈玛特韦/利托那韦无明显的相互作用，可以安全使用。

临床用药建议：见表1。

表1 心血管疾病治疗药物联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

续表

3.已使用抗凝/抗血小板药物的患者，联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装是否需要调整用药

3.1 抗凝药物

用药依据：尚未对抗凝药物与奈玛特韦/利托那韦联合给药进行研究，利伐沙班在肝脏中部分代谢（通过CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通过P-gp和BCRP），与利托那韦联用使利伐沙班曲线下面积（area under the curve，AUC）和血药峰浓度（peak concentration，Cmax）分别增加153%和53%。因此，应避免同时给予利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，联合给药导致出血的风险增加。在ENGAGE AF-TIMI48（NCT00781391）中显示，艾多沙班剂量减少50%可与其他P-gp抑制剂（不包括利托那韦）联合使用。

达比加群酯（75mg单剂量）和奈玛特韦/利托那韦（300/100mg，bid）联合给药使达比加群酯Cmax和AUC分别增加133%和95%（n=24），剂量调整是基于达比加群酯和达芦那韦/考比司他的相互作用，与短期使用利托那韦相似。

华法林是由不同细胞色素代谢的对映体的混合物，其中R-华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林（更有效）由CYP2C9代谢。利托那韦短期抑制CYP3A4，更可能导致国际标准化比值（international normalized ratio，INR）降低，因此需要频繁监测INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代谢，可与奈玛特韦/利托那韦共同给药。

临床用药建议：见表2。

表2 抗凝药物联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

3.2 抗血小板药物

用药依据：尚未对抗血小板药物与奈玛特韦/利托那韦联合给药进行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受体抑制剂，与CYP3A4强抑制剂（如奈玛特韦/利托那韦）联用，会引起替格瑞洛暴露量大幅增加，导致患者出血风险增加，应避免联用。

氯呲格雷是一种前体药物，在体内需通过CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和 CYP1A2转化为其活性代谢产物发挥抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强抑制剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的产生，氯吡格雷AUC减少51%，血小板抑制减少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19广泛代谢，并在较小程度上被CYP1A2代谢，利托那韦增加西洛他唑的药理活性，西洛他唑说明书中建议接受强效CYP3A4抑制剂的患者可剂量减少至50mg，bid使用。

临床用药建议：见表3。

表3 抗血小板药物联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

4.COVID-19可引起高凝状态，在使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装时如何联用抗凝/抗血小板药物

用药依据：COVID-19可引起高凝状态，住院患者（通常是静脉，但也可能是动脉）血栓栓塞的风险增加。因此，对于住院患者，除非存在禁忌，应接受血栓预防，肝素类药物与奈玛特韦/利托那韦不存在潜在相互作用，抗凝药优选低分子肝素或普通肝素[肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）病史等除外]；若患者除COVID-19住院外还有抗凝的其他基础适应症（如房颤），抗凝药物需更换为肝素类药物，以便在需要时更快地调整治疗；若还有抗血小板治疗的患者，禁止奈玛特韦/利托那韦与替格瑞洛联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产物浓度，对于单抗血小板药物治疗的，需评估两者联用期间氯吡格雷疗效短暂丧失是否可接受，对于双抗血小板治疗，由于血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物。

临床用药建议：见图1。

图1 抗凝/抗血小板药物联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的判断流程图

5.正在使用常用免疫抑制剂的患者如何应用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

用药依据：利托那韦是CYP3A强效抑制剂，可升高经CYP3A代谢的免疫治疗药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲泼尼龙等。由于环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄治疗窗药物，这种相互作用可以引起免疫抑制剂明显的药品不良反应。一项对健康志愿者的研究表明，在利托那韦（100mg，qd）的稳定浓度下，24h血药浓度（C24）和AUC0-inf分别比不联用时高出15.8倍和5.8倍。对他克莫司药动学的影响更显著，剂量归一化的他克莫司C24和AUC0-inf分别增加了17倍和57倍。环孢素的半衰期从7h延长到25h，他克莫司的半衰期从32h延长至232h。一项利托那韦联合西罗莫司治疗HIV患者的研究推荐西罗莫司的剂量减少至1/10至 1/20。

临床用药意见：①对于使用钙调神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）类免疫抑制剂的新冠感染患者，在可以密切监测免疫抑制剂的血药浓度情况下，可考虑选择奈玛特韦/利托那韦。②对于此相互作用管理经验欠缺以及没有血药浓度监测条件，建议考虑使用其他抗新冠病毒药物。③在奈玛特韦/利托那韦用药期间，需调整免疫治疗药物的剂量（表4）。在重新启用时，鉴于CYP3A酶恢复的时间存在个体差异，建议在2周内增加血药浓度监测频次，并在此基础上进行剂量调整。

表4 免疫抑制剂联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

6.已在用抗肿瘤治疗药物的患者，能否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

临床用药建议：①目前临床常用的抗肿瘤药物多数是CYP3A4和P-gp的底物和（或）抑制剂/诱导剂，因此和奈玛特韦/利托那韦联用时需注意药物的相互作用。②奈玛特韦/利托那韦与抗肿瘤药物联用时的相关药学建议，见表5。

表5 抗肿瘤治疗药物联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见（药品按照首字母排序便于检索）

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7.奈玛特韦片/利托那韦片组合包装和抗真菌药物联用存在药物相互作用吗？应该如何联用

用药依据：奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与三唑类抗真菌药物联用，可能存在复杂的药物相互作用。其中，三唑类抗真菌药物通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高和降低三唑类抗真菌药物的血药浓度，而三唑类抗真菌药物本身也会增高通过CYP450同工酶代谢药物的血药浓度。相互作用研究表明，伏立康唑与不同剂量的利托那韦联用，彼此的体内暴露均会出现下降；利托那韦可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加34%；奈玛特韦/利托那韦与伊曲康唑或泊沙康唑联用时，可能会增加奈玛特韦体内暴露量。艾沙康唑与奈玛特韦/利托那韦联用，艾沙康唑暴露增加，奈玛特韦/利托那韦暴露可能降低。

临床用药建议：见表6。

表6 抗真菌药物联用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

8. 透析患者如何使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？肾小球滤过率（glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/min的患者能否使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者如何使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

用药依据：奈玛特韦的分子量为499.5D，药动学研究表明，2种成份的消除途径分别是奈玛特韦约35%由肾脏排出，70%与血浆蛋白结合；利托那韦主要由肝脏代谢，99%与血浆蛋白结合。奈玛特韦的暴露量随着肾功能损伤严重程度的增加而增加，由于缺乏相关研究数据，药品说明书指出严重肾功能损伤患者[eGFR＜30ml/min，包括血液透析下的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者]不推荐使用。

目前有报道ESRD患者使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的研究，研究对4例接受间歇性血液透析的ESRD患者进行药动学研究，结果显示奈玛特韦Cmax较非ESRD患者高4倍（4563～7898ng/ml），但没有观察到奈玛特韦的蓄积，且治疗结束后几天内血浆水平迅速下降。这些患者的给药剂量为150mg/100mg，bid，血透当天在给药2～6h后开始透析治疗。

另有研究针对8例严重肾损害患者的Ⅱ期临床研究中（eGFR30ml/min/1.73m2，非透析），单次服用100mg奈玛特韦后24h的平均浓度为694.2ng/ml（超过所需292ng/ml的2倍），但未见有剂量依赖性的不良反应。对于血透患者，建议第1天服用300mg/100mg，之后每天服用150mg/100mg，qd，血透当天在透析后使用。体重≤40kg的患者建议每48h服用150mg/100mg。

根据药动学数据推测奈玛特韦30%的游离药物可能会被CRRT清除，其表观分布容积为109.4L，理论上被CRRT清除的量可忽略不计；综合考虑下，推测CRRT患者可以按正常剂量用药。

目前，终末期肾病或透析患者仍然缺乏充分的临床数据，尽管说明书中认为不应使用，但该部分患者面临重症风险，在权衡利弊后，可考虑使用。

临床用药建议：见表7。

表7 透析患者使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

9.12岁以下或体重＜40kg的儿童患者是否可以使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

用药依据：2021年12月22日，FDA批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装用于12～17岁、体重≥40kg且伴有高风险因素的新型冠状病毒感染青少年患者。目前奈玛特韦片/利托那韦片组合包装尚未被批准用于6～12岁的儿童，但目前有一项针对18岁以下儿童的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行，6～17岁少年儿童的用法用量根据辉瑞公司官方及ClinicalTrails网站信息推荐。

另外，需要注意的是，奈玛特韦片含乳糖（176mg/片），患有乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传代谢疾病的患儿不应服用此药；既往有肝胆疾病、肝酶异常或者肝炎、黄疸的患儿应慎用。

临床用药建议：见表8。

表8 青少年儿童使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的推荐意见

10.育龄期、妊娠期、哺乳期患者是否可以使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

用药依据：目前妊娠期妇女使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床数据有限。利托那韦可安全用于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染孕妇患者，基于奈玛特韦和利托那韦的作用机制以及现有的动物研究，根据风险-获益评估，美国国立卫生研究院（NIH）指南建议符合条件的妊娠或近期妊娠患者使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装。此外，一项研究显示7例接受奈玛特韦片/利托那韦片组合包装治疗的妊娠患者，除1例患者外（味觉障碍），其余患者完成疗程后，没有立即出现不良反应，也没有观察到对胎儿或新生儿的不良影响。

目前尚无哺乳期人群使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床数据，尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。但动物研究显示，当大鼠暴露于8倍的奈玛特韦人体批准剂量时，后代出生17天后体重降低8%。关于人乳中存在利托那韦的报告有限。基于此，建议治疗期间以及治疗结束后7天停止哺乳。

尚缺乏妊娠期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险，建议育龄期女性在治疗期间以及治疗结束后7天应避免怀孕。利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者疗效，建议使用复方激素类避孕药患者在治疗期间及停用后的1个月经周期内使用替代避孕方法或额外的屏障避孕方法。

临床用药建议：①育龄期：建议在治疗期间以及治疗结束后7天应避免怀孕。②妊娠期：建议仅在母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时使用。③哺乳期：建议治疗期间以及治疗结束后7天停止哺乳。

11.奈玛特韦片/利托那韦片组合包装能否管饲给药？应如何操作

用药依据：奈玛特韦为薄膜包衣片剂，非缓释或控释制剂。奈马特韦与利托那韦均可掰开、压碎，并与苹果酱、布丁或任何普通食品或液体（包括含乳制品）混合。基于Ⅰ期临床研究表明，混悬液与整片药物具有相似的药动学。由于缺乏奈玛特韦混悬液稳定性数据，建议临用前配制。奈玛特韦混悬液与利托那韦同时使用时，食物对其吸收影响不大，无需禁食后给药。

临床用药建议：①将利托那韦和奈玛特韦直接压碎并与水（约20～50ml）混合，通过饲管给药；给药后用适量水冲洗管路。混悬液建议临用前配置。②使用小孔径管路（如空肠管）管饲药物可能造成堵管，可适量增加溶媒后给药。管饲营养液或食物不影响奈玛特韦/利托那韦给药。