香椿子化学成分和药理活性的研究进展

赵 航 ，王 清 ，舒渝茜 ，章 帆 ，吴 凡 ，鲁 娇 ，何 治 *

（1.三峡大学 国家中医药管理局 中药药理科研三级实验室，湖北 宜昌 443002；2.三峡大学 基础医学院，湖北 宜昌 443002）

香椿子为楝科（Meliaceae）香椿（Toona sinensis（A.Juss.）Roem.）的果实，通常在秋天进行采摘，晒干后保存。其长2.5～3.5 cm，果皮厚约2.5 mm，质脆，成熟时开裂成5瓣，深裂至全长2/3左右，裂片呈披针形，黑褐色的外表面可见细纹理，黄棕色的内表面光滑明亮。果轴呈圆锥形，可见5条棕褐色棱线。断面内心松泡色黄白。以完整、干燥者为佳［1］。在三峡地区，香椿子是非常受欢迎的中药材，常被用来预防脑缺血、感冒，缓解风湿关节疼痛等。不少研究者将目光聚集于香椿子，并取得显著成果。本文将从香椿子的化学成分及药理作用方面进行综述，为开发研制新的药物提供理论依据。

1 化学成分

王荣申等人［2］采用薄层色谱法、紫外分光光度法以及理化性质鉴定发现：香椿子中含有酚类、生物碱类、甾体类、萜类、挥发油、苯丙素类、黄酮类、皂甙类、有机酸类、强心苷类、糖类等多种化学成分，但是未能分离出具体的单体组成。目前，已被部分解析出单体的化学成分主要包括多酚类、萜类、苯丙素类、甾体、糖类以及挥发油。

1.1 多酚类

目前从香椿子中共分离鉴定出18种不同的多酚类物质，这些多酚类化合物主要分为两大类，分别是没食子酸葡萄糖酯类和黄酮类。

1.1.1 没食子酸葡萄糖酯类

在研究香椿子抗补体有效成分时发现的没食子酸葡萄糖酯类的多酚类化合物有7种，分别是没食子酸（1）、没食子酸甲酯（2）、6-O-没食子酰基-葡萄糖（3）、1，2，3--O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（4） 、1，2，6-三-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（5）、1，2，3，6-四-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（6）、1，2，3，4，6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（7）［3］，除此之外，在香椿子中发现的多酚类单体还有1-O-甲基-2，3，4，6-四-O-没食子酰基-吡喃葡萄糖（8）［4］。

1.1.2 黄酮类

李秀信等人［5］鉴定发现香椿子含有的黄酮类化合物主要有黄酮、黄酮醇、二氢黄酮以及二氢黄酮醇。目前在香椿子中发现的黄酮单体主要有：槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖苷（9）、芦丁（10）、异鼠李素-3-O-β-半乳糖苷（11）、槲皮素-3-O-β-半乳糖苷（12）、山萘酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 （13） 、山萘酚-3-O-α-L-鼠李糖苷（14）、槲皮素（15）［3，6］、山萘酚（16）［7］。

1.1.3 其他

除上述两大类多酚类化合物，目前发现的多酚类化合物还有 3，5-二羟基苯乙醚（17）［8］以及香草醛（18）［7］。

图1 香椿子多酚类化合物结构Fig.1 Structures of polyphenols in Chinese toon fruits

1.2 萜类

香椿子中含有多种萜类，目前发现的有1，6-二甲基-5-亚甲基-8-异丙基二环（4，4，0）-2，7-二醇（19）、Liguhodgsonal（20）、4，1β-环氧-5β-羟基-苍耳烷-11（13）-烯-12，8β-内酯（21）、川楝素（22）、3，7，11，15-四甲基-2，6，10-三烯-1，14，15-三醇（23）［8］、月桂烷［7］。

图2 香椿子萜类化合物结构Fig.2 Structures of terpenoids in Chinese toon fruits

1.3 苯丙素类

香椿子中含有的苯丙素类化合物主要为香豆素和木脂素，分别为ficusesquilighans A（24）、ficusesquilighans B（25）［6］和莨菪素内酯（26）［8］。

1.4 甾体

研究发现，香椿子中含有的甾体类化合物主要有 β-谷甾醇（27）、β-胡萝卜甙（28）［8］、豆甾醇（29）［7］。

1.5 挥发油

香椿子具有特殊的香气，主要源于挥发油的存在，采用GC-MS分别测定了香椿子中挥发油的成分，目前总共发现了102种挥发油成分［9-11］，卢燕等人［9］测定了江苏、山东、河南、湖南、陕西5个产地的挥发油的种类，发现其共有成分有17种，其中石竹烯的相对含量最高，江苏与山东、河南与陕西共有成分差异较小，而与湖南相差较大，这可能与香椿的生长环境以及储存条件有关。

图3 香椿子苯丙素类化合物结构Fig.3 Structures of phenylpropanoids in Chinese toon fruits

图4 香椿子甾体类化合物结构Fig.4 Structures of steroids in Chinese toon fruits

1.6 糖类

香椿子多糖主要由阿拉伯糖、鼠李糖、氨基葡萄糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、甘露糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸组成［12-13］。

采用HPLC法测定香椿子多糖所含有的单糖种类以及物质的量比，发现香椿子多糖主要由D-甘露糖、L-鼠李糖、D-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-（+）-无水葡萄糖、D-（+）-木糖、L-阿拉伯糖等组成，它们的物质的量比约为 0.18：0.15：0.08：0.09：1.03：0.83：1.59［14］。

1.7 其他

除上述化合物，经过鉴定，香椿子中还发现了6-甲基三十二烷、亚麻油酸乙酯等化合物［8］。

2 香椿子的药理活性及作用机制

香椿子提取物在血栓、神经精神类疾病、糖尿病及其并发症等多种疾病中均展现出有效的作用，越来越多的研究者不仅仅局限在寻找其作用，还在探究其产生作用的机制，并取得了一些进展。

2.1 抗血栓

血栓与多种疾病关系密切，因血栓及相关疾病死亡的人数大约占死亡人数的四分之一。产生血栓的机制之一是细胞内钙离子（Ca2+）水平升高导致的血小板聚集［15-16］，抗血小板药物和抗凝剂是预防和治疗血栓的主要药物。香椿子具有抗凝血及抗血小板聚集的作用，是治疗血栓的潜在药物。

2.1.1 抗凝血

研究发现香椿子水煎剂（Decoction of Chinese toon fruits， CTFD）及香椿子正丁醇萃取物（n-Butanol soluble extract of Chinese toon fruits， CTFBE）的抗凝血作用呈剂量依赖性。其中CTFD的抗凝作用与抑制外源性和内源性凝血途径有关，其抑制外源性凝血途径表现为延长凝血酶原时间和凝血酶时间，抑制内源性凝血途径表现为延长活化部分凝血活 酶 时 间（Activated partial thromboplastin time，APTT），增加凝血、出血和血浆复钙时间［17］。不同的是，CTFBE抑制内源性凝血途径的原因可能与显著提高抗凝血酶Ⅲ活性关系密切［18］。除此之外，香椿子多糖也可以通过延长APTT产生抗凝血作用［13］。

图5 香椿子提取物的药理作用Fig.5 Pharmacological effects of Chinese toon fruits extract

2.1.2 抗血小板聚集

CTFD、CTFBE以及香椿子石油醚提取物（Petroleum ether extract of Chinese toon fruits， CTFPE）可以通过抑制血小板外Ca2+的内流和内Ca2+的释放以及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体表达，使血小板聚集减少，血栓干湿重降低，进而抑制血栓形成［19-20］。

2.2 抗脑缺血及其并发症

2.2.1 抗脑缺血

脑缺血目前是威胁生命健康的第二大疾病，研究发现，加重脑缺血损伤的机制主要有氧化应激、自噬过度、炎症不断发展等［21］。

CTFBE可以促进脑缺血再灌注（Ischemia/reperfusion， I/R）后的神经恢复，减小梗死体积和脑水肿，其机制与减轻氧化应激、神经炎症、改善血脑屏障的通透性有关。马迪等人［22］的研究证实：CTFBE预处理后，与脑I/R组相比，丙二醛（Malondialdehyde，MDA）表达、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase， GSH-Px）活力明显被抑制，说明CTFBE可以减轻脑I/R小鼠的氧化应激。游艳等人［23-24］还发现CTFBE还可以通过抑制一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和环氧合酶-1（Cyclooxygenase-1， COX-1）的表达抑制脑水肿，减少缺血后血栓素A2（ThromboxaneA2， TXA2）的产生，并下调前列腺素/TXA2，减轻脑I/R后的炎症。

2.2.2 抗脑缺血致多器官功能障碍

CTFBE还可以降低胃肠组织中MDA、NO的含量和SOD、GSH-Px表达，表现出良好的抗氧化作用，对脑I/R致多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome， MODS）具有显著疗效［25］。

2.3 抗心肌缺血

炎症反应是心肌I/R损伤的重要因素。再灌注过程中触发的炎症级联信号激活和核转录因子（Nuclear transcription factor-κB， NF-κB），导致促炎因子和趋化因子过度表达。进一步促进粘附分子的产生，触发炎性浸润，导致I/R损伤时心肌死亡［26］。

香椿子多酚（Polyphenols of Chinese toon fruits，CTFP）对心肌I/R损伤具有良好的保护作用，这种保护作用使得心肌梗死体积减小、心电图异常改善，血清中心肌肌钙蛋白I和TXA2水平降低、6-酮-前列素F1α水平升高。这些现象都是通过抑制炎症反应而产生的，表现为CTFP可以降低心肌I/R大鼠TNF-α、IL-6含量，抑制心肌 NF-κBp65mRNA 表达，从而抑制细胞间黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1）、血管细胞粘附因子-1、E-选择素等细胞因子生成，抑制内皮细胞与白细胞之间的产生的黏附效应和炎细胞浸润，最终发挥保护作用［27-28］。

2.4 抗帕金森

慢性炎症是帕金森病（Parkinson’s disease， PD）发生的标志之一，是导致神经产生退行性病变的基础，在神经退行性疾病中，多酚具有抗氧化和抗神经炎的特性，因此备受关注［29］。

体内、体外实验报告称CTFP通过抑制炎症可以发挥抗PD的作用，表现为减少6-羟基多巴诱导的PC12细胞死亡、增加PD大鼠TH阳性细胞的数量和TH阳性纤维的密度，改善PD大鼠的行为［30-31］。CTFP抑制炎症通过两条途径：一是抑制p38丝裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶信号通路以及NF-κB p65的激活，进而抑制下游炎性因子的产生和释放，例如TNF-α、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2（Cyclooxygenase-1， COX-2）、白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）以及IL-6；二是抑制胶质细胞的激活。CTFP还可以减少细胞凋亡，主要是通过抑制含半胱氨酸的天冬氨酸水解酶3表达实现的［32-35］。

2.5 抗糖尿病及其并发症

糖尿病（Diabetes mellitus， DM）是全球增长最快的疾病之一，具有破坏性的大血管并发症（心血管疾病）和微血管并发症（如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和神经病变）导致DM患者失明、肾功能衰竭、死亡率增加和总体生活质量下降［36-37］。目前发现，香椿子提取物具有降低血糖、减轻糖尿病并发症的作用。

2.5.1 抗糖尿病

CTFP降血糖效果与二甲双胍相似，只降低DM大鼠血糖，不降低正常大鼠血糖。给予CTFP后，大鼠空腹血糖降低，血清胰岛素增加，多饮、多食、多尿症状好转。邢莎莎等人［38-39］发现CTFP降低血糖可能与降低血清以及肝脏中MDA、NO，增加SOD，清除自由基发挥抗氧化应激或者保护胰岛β细胞促进胰岛素分泌有关。但是目前还不清楚CTFP降低血糖的作用与上述哪种机制关系更为密切。

2.5.2 抗糖尿病肾病

糖尿病肾病（ Diabetic nephropathy， DN） 是多病因的代谢疾病，研究发现，CTFBE和CTFPE均可以促进实验性DN大鼠体重增加、肾脏系数降低以及血糖降低，减少24 h尿量、尿蛋白、糖化血红蛋白、尿素氮、血肌酐，提升尿肌酐，改善肾功能，其改善肾功能主要通过降低肾脏组织内转化生长因子β1、结缔组织生长因子和IV型胶原的表达，减轻肾小球纤维化程度和硬化指数实现的，主要涉及的机制是通过提高SOD、过氧化氢酶、GSH-Px、MDA活性及总抗氧化能力来减轻过度的氧化应激。CTFBE还可以通过提高核因子E2相关因子2的表达，进而增加下游蛋白醌氧化还原酶1和血红素氧合酶1的表达，从而抑制高糖导致的活性氧（Reactive oxygen species， ROS）升高，抑制p47phox的表达，并稳定NO的含量，以此来减轻炎症和氧化应激［40-43］；除此之外，CTFBE还可以通过抑制NF-κB p65的磷酸化，进而抑制其下游蛋白单核细胞趋化蛋白-1、ICAM-1的表达，从而减轻肾小球内皮细胞炎症［44］。

2.5.3 抗糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变（ Diabetic peripheral neuropathy， DPN） 是DM微血管并发症中最常见、危害性最大的并发症之一，研究发现香椿子四种萃取物均可以减轻DPN，表现为降低实验性DPN大鼠血糖，并缓解DM的一般症状，比如消瘦、多饮多尿等，还可以改善坐骨神经传导速度和对痛觉敏感度，其机制与抗氧化以及上调神经生长因子（Nerve growth factor， NGF）有关，其中CTFBE活性为佳，香椿子水提取物（Water extract of Chinese toon fruits， CTFWE）活性较弱，香椿子乙酸乙酯提取物（Ethyl acetate extract of Chinese toon fruits， CTFEE）的保护作用机制主要与清除DPPH自由基和抑制肝脂质过氧化能力有关；CTFPE的保护作用机制主要与其上调NGF和改善体内神经传导有关，CTFBE活性最佳可能是因为其不仅具有较强的抗氧化能力，还可以明显上调NGF和改善体内神经传导［45］。

2.5.4 抗糖尿病早期肝损伤

CTFP能降低肝脏指数，改善肝脏病理改变，但不能降低血清转氨酶水平，说明CTFP在血清转氨酶改变前，已经改善了DM大鼠早期肝脏病理形态［46］。

2.6 抗补体

侯灵莉等人［3］采用溶血法共分离筛选出14种（化合物1-7、9-15）具有抗补体活性的多酚类化合物，除此之外还发现1-O-甲基-2，3，4，6-四-O-没食子酰基－吡喃葡萄糖（化合物8）能明显减少补体诱导的内皮细胞中P-selectin、E-selectin和IL-8的表达，减轻补体损伤内皮细胞导致乳酸脱氢酶的释放及caspase-3/7的活化，对补体致内皮细胞活化和损伤产生保护作用［4，47］。

2.7 抗非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liverdisease， NAFLD）是世界范围内发现的一种慢性肝病，其发病率逐年上升［48］。研究发现，CTFP可以通过减轻脂肪酸诱导脂质和甘油三酸酯积累，抑制乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶和肝X受体的表达，其机制可能与激活AMP依赖的蛋白激酶和促进自噬启动酶unc-51样酶1磷酸化上调自噬通量有关［49］。

2.8 减轻关节炎

关节炎是一种可能会引起全身性炎症的慢性疾病，主要影响手和脚部的小关节［50］。CTFP能够抑制机体免疫系统的过度激活，减轻局部或全身的炎性，改善佐剂型关节炎（Adjuvant Arthritis， AA）大鼠继发侧足趾肿胀度以及胸腺、脾脏指数，抑制踝关节的炎症。CTFP还可以减少关节腔内的炎性渗出，并减轻滑膜的充血水肿和炎性浸润，同时减少软骨表面软骨细胞的破坏［51］。

2.9 抑菌

在探究香椿子总黄酮（Flavonoids of Chinese toon fruits， CTFF）的体外抑菌能力时，发现CTFF对大肠杆菌在0.1 g/mL时属于高敏范畴，对金黄色葡萄球0.05 g/mL以上都属于高敏范畴，且抑菌圈大小不再变化，但是相较于盐酸左氧氟沙星，CTFF对大肠杆菌的抑制能力还是有限的［52］。

2.10 抗氧化

通过测定总还原力和DPPH清除能力比较不同方法提取的香椿子总蛋白的抗氧化能力，发现三种方法提取的总蛋白抗氧化能力的强弱顺序为直接加热法＞碱提酸沉法＞盐析法［53］。CTFP也具有体外抗氧化作用，表现为明显抑制羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（O2－·）、烷氧基（LO·）以及烷过氧基（LOO·）［54］。

3 讨论

综上所述，香椿子中所含化学成分十分丰富，且各种提取物均具有广泛的药理作用，如CTFBE可以减轻DN以及脑I/R诱导的过度炎症和氧化应激，CTFP通过抑制JNK通路以及p38 MAPK通路活性对6-OHDA所致PD大鼠以及PC12细胞损伤产生抗炎和神经保护作用，减轻心肌I/R损伤。尤其是针对具有抗补体活性各种香椿子多酚单体的开发，将有利于新药的研发。接下来的针对香椿子的研究应该从以下几方面进行：（1）建立香椿子的质量控制标准；（2）针对香椿子进行毒理实验、探究其治疗窗；（3）对已经分离出的单体化合物进行药理作用研究；（4）对香椿子有效成分进行药代动力学研究。