治疗克罗恩病的非生物制剂疗效比较：基于网状Meta分析的比较结果

王樱澄 芮明军 费正洋 马爱霞*

克罗恩病是一种炎症性肠病，其症状通常包括腹痛、腹泻、发烧和体重减轻，胃肠道以外的其他并发症可能包括贫血、皮疹、关节炎和疲倦等。此外，克罗恩病可能还会并发肠梗阻。据统计，克罗恩病患者患结肠癌和小肠癌的风险更大[1]。克罗恩病的病因尚不清楚，目前认为该病主要是由于遗传、易感人群所处的环境、免疫和细菌等因素的综合作用所致[2-4]。当前研究认为人体的免疫系统会攻击胃肠道从而造成炎症[5]，因此克罗恩病是一种与免疫相关的疾病，但其确切的潜在免疫机制尚不清楚。在欧洲和北美，克罗恩病发病率约为3.2/千人[6]，而在亚洲和非洲发病率相对较低[7-8]。但自1970年以来，克罗恩病在发展中国家的发病率一直在上升[7-8]。2015年，炎症性肠病导致47 400 人死亡[9]。克罗恩病患者的预期寿命略有减少，可发生于任何年龄，男性和女性都有可能发病[1]。

目前没有可以根治克罗恩病的药物或手术方法，治疗的目的旨在缓解症状，防止复发。用于治疗克罗恩病的药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA），泼尼松、免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）、肿瘤坏死因子抑制剂（例如英夫利昔单抗）等。急性发作期主要使用药物治疗感染（通常为抗生素）和减轻炎症（通常为氨基水杨酸类抗炎药和皮质类固醇）。当症状缓解后，治疗便进入维持阶段，目的是避免症状复发。长期使用皮质类固醇有明显的副作用，因此其通常不用于长期治疗，替代品包括单独的5-ASA、甲氨蝶呤等药物。在国际上，目前有一些生物疗法用于克罗恩病的维持治疗，比如英夫利昔单抗[10]、阿达木单抗[11]、那他珠单抗[12]、维得利珠单抗[13]、乌司奴单抗[14]等，然而在我国目前只有英夫利昔单抗和维得利珠单抗获批了克罗恩病的适应证。此外，生物疗法的价格较高，通常给患者造成一定的经济负担。因此可以看到，目前在我国非生物疗法还是治疗克罗恩病的主要手段。然而除了已知皮质类固醇无法长期使用外，不同用药方案在早期控制症状和长期维持阶段的效果没有明确定论。因此本研究采用网状Meta分析的方法比较不同非生物制剂用药方案治疗克罗恩病的效果差异，为临床治疗提供参考。同时，不同方案之间的疗效差异，也能为经济性评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验（RCT）。2）研究对象：成人克罗恩病患者。3）干预措施：试验组，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、泼尼松、柳氮磺吡啶、依维莫司、美沙拉嗪、布地奈德；对照组，安慰剂及其他非生物制剂。4）缓解疗效评定标准：患者的克罗恩氏病活动指数（crohn's disease activity index,CDAI）评分低于150 分，且与基线CDAI 评分相差≥60 分；临床症状明显改善。5）治疗结局：诱导期缓解率；维持期缓解率；依从性（包括不良反应及其他原因）。

1.2 排除标准

1）重复发表的文献；2）非中、英文文献；3）观察性研究；4）单臂试验研究；5）生物制剂；6）普通综述，Meta分析，系统评价。

1.3 文献检索策略

计算机检索从建库至2021年7月在Pubmed、The Cochrane library、中国期刊全文数据库和万方数据知识服务平台中所收录的有关非生物疗法治疗克罗恩病的RCT 和回顾性研究，检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：克罗恩病、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、泼尼松、柳氮磺吡啶、依维莫司、美沙拉嗪、布地奈德等；英文检索词包括：Crohn's disease、azathioprine、6-mercaptopurine、methotrexate、prednisone、sulfasalazine、everolimus、mesalazine、budesonide 等。

1.4 文献筛选和资料提取

由两名研究者独立筛选文献、提取资料并进行核对，如有分歧，则通过讨论并且与第三个研究者协商解决。文献筛选时首先通过查重功能进行去重，在排除重复文献后，进一步阅读文献题目和摘要以确定是否纳入。在复筛中，通过阅读全文以确定是否纳入研究。资料提取内容包括：1）纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表年限、研究类型、研究国家；2）研究对象的基线特征和干预措施；3）偏移风险评价相关要素；4）所关注的有效性与安全性结局指标和数据。

1.5 纳入研究的偏移风险评价

由两名研究者独立评价纳入研究的偏移风险并核对结果。偏倚风险的评价采用Cochrane 手册所推荐的RCT 偏移风险评估工具。

1.6 统计学分析

使用R 语言软件中的gemtc 包，采用贝叶斯分析进行网状Meta分析。由于临床中的异质性原因，本研究采用随机效应模型进行网状Meta 合并。每个模型采用4 条Markov 链进行初始值设定，迭代次数为20 000 次，通过潜在尺度减少因子（potential scale reduction factor,PSRF）判断模型的收敛程度，接近于1 则表示模型收敛程度满意。对于临床不一致性，采用节点分割法进行评价，比较直接比较和间接比较的结果有无统计学差异。此外，还绘制了排序概率图，计算某一药物成为最佳干预措施的概率。各效应值均给出了点估计值和95%置信区间（confidence interval,CI）。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索获得相关文献共1 288 篇，经过逐层筛选，最终纳入25 篇研究[15-39]。文献筛选流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果

对纳入研究进行全文阅读后提取主要信息，纳入研究的基本特征见表1。通过Cochrane 手册质量评价标准中的随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚对纳入的随机对照研究进行评价，偏倚风险评价结果见表2，分析可知大多数条目均为不清楚或低质量，因此本研究纳入文献的研究均为低质量研究。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 网状关系图

治疗方案比较的网状关系图见图2，诱导期缓解率和依从性的网状关系图中均有闭合环形成，因此可采用节点分析法进行不一致性检验。

图2 网状关系

2.4 不一致性检验

由表3 的不一致性结果可知，直接比较和间接比较的结果均无显著性差异（P＞0.05），符合一致性要求，因此使用一致性模型进行疗效和安全性的网状Meta分析。

表3 不一致性检验结果

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 诱导期缓解率共纳入RCT 20 个[15-32,35,39]，包含2 826 例患者。网状Meta分析结果显示：与安慰剂相比，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、布地奈德、柳氮磺吡啶联用6-巯基嘌呤的诱导期缓解率更高，差异有统计学意义。而5-氨基水杨酸、依维莫司、甲氨蝶呤、奥沙拉嗪、泼尼松、柳氮磺吡啶单药与安慰剂相比差异无统计学意义。见图3。对于这10 种干预措施排序可知，6-巯基嘌呤疗效排第一的概率最大，奥沙拉嗪的概率最小。见图4。

图3 诱导期缓解率森林图

图4 诱导期缓解率的累积概率

2.5.2 维持期缓解率共纳入6 个RCT[17,33-35,37-38]，包含424 例患者。网状Meta分析结果显示：与安慰剂相比，硫唑嘌呤在维持期的缓解率明显更高，差异有统计学意义，而甲氨蝶呤与安慰剂相比差异无统计学意义。见图5。

图5 维持期缓解率森林图

2.5.3 依从性共纳入21 个RCT[15-16,18,20-29,31-35,37-39]，总共2 786 例患者。网状Meta分析结果显示：与安慰剂相比，纳入的所有干预措施的依从性与安慰剂比较差异无统计学意义。见图6。对这8 种干预措施排序可知：依维莫司的依从性最好的概率最大，甲氨蝶呤的概率最小。见图7。

图6 依从性森林图

图7 依从性的累积概率

3 讨论

克罗恩病虽然是一种发病率相对较低的疾病，但其治疗手段十分有限，并且不能被完全治愈，同时对患者的生命质量影响较大。目前能缓解克罗恩病的药物种类较多，非生物制剂包括硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、泼尼松、柳氮磺吡啶、依维莫司、美沙拉嗪、布地奈德等。生物制剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、那他珠单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗等。虽然随着生物制剂的获批和普及，越来越多的生物制剂被患者所接受，但非生物制剂仍然占有相当的比重，因此使用哪种非生物制剂能对克罗恩病患者产生更好的疗效和更高的依从性是一个亟待解决的问题。在缺乏不同非生物制剂药物之间直接比较的情况下，本文利用贝叶斯网状Meta分析对不同非生物制剂的疗效及安全性进行了间接对比。综合不同疗效指标及安全性指标结果可以得出，6-巯基嘌呤在诱导期对于克罗恩病的缓解效果最好，其次是柳氮磺吡啶和6-巯基嘌呤联用疗法；而硫唑嘌呤在克罗恩病的维持期治疗效果最好；在依从性方面各种干预措施与安慰剂比较均无显著差异。

本研究也存在着一定的局限性：1）所有纳入的文献均是外文文献，主要集中于欧美地区。原因是在国内几乎没有发表的关于克罗恩病的随机对照临床试验。2）部分研究中纳入的患者之前的治疗情况并未完全提及，可能是异质性的重要来源；并且无法进行亚组分析，可能会影响结果准确性。3）部分药物所纳入的临床试验非常少，比如奥沙拉嗪、依维莫司等，所得出的结果可能产生一定的偏差。

综上所述，目前证据显示，在非生物制剂治疗中，6-巯基嘌呤在诱导期缓解效果更好，硫唑嘌呤在维持期缓解效果更好，而就依从性而言纳入的各干预措施没有较大差别。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论有待更多高质量研究予以验证。