中医药治疗骨关节炎研究进展*

涂荣丹,何婷,冷文飞

1.重庆医科大学,重庆 400016; 2.重庆医科大学附属垫江中医院,重庆 408399

骨关节炎(osteoarthritis,OA),是一种常见于老年人的关节退行性疾病,临床表现为关节疼痛与关节活动受限,其特征包括关节软骨的侵蚀、边缘骨增生、软骨下硬化以及滑膜和关节腔的一系列生化和形态学改变[1]。通过对4 461项研究进行回顾性总结发现[2],OA的研究热点聚焦于疾病负担、疼痛与软骨损伤关联度、非甾体类抗炎药使用情况、新型药物的随机对照实验等方面,在降低患者经济负担的同时,提高疗效是不断优化OA治疗方案的目的之一[3]。中国最新版骨关节炎指南指出,OA的治疗应以阶梯化与个体化治疗为原则[4],与中医提倡的因人制宜、辨证论治理念相合,且中医治疗方案丰富,可满足OA患者各个阶段的不同需求,费用较低,疗效确切。现对近年来有关中医治疗OA的临床与实验研究、相关机制研究进展综述如下。

1 指南推荐

《膝骨关节炎(膝痹)中西医结合临床实践指南》[5]将膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)辨证论治分为5个证型,分别为:湿热痹阻证,以四妙散为基础方加减;寒湿痹阻证,以蠲痹汤为基础方加减;气滞血瘀证,以血府逐瘀汤为基础方加减;肝肾亏虚证,以左归丸(偏阴虚)或右归丸(偏阳虚)为基础方加减;气血虚弱证,以八珍汤为基础方加减。除口服药物外,非药物治疗包括:肌力锻炼、关节活动度训练、有氧运动、传统功法锻炼等,中医特色外治法推荐:推拿、针灸、针刀等疗法。《骨关节炎病证结合诊疗指南(2021)》[6]将OA分为4个证型:肝肾亏虚证,方用独活寄生汤、左归丸、右归丸;寒湿痹阻证,方用乌头汤、当归四逆汤;湿热痹阻证,方用四妙散、当归拈痛汤;痰瘀痹阻证,方用小活络丹、身痛逐瘀汤。外用方药推荐:祖师麻膏药、奇正消痛贴、复方南星止痛膏等。中医外治法推荐:针灸、针刀、推拿、中药熏蒸疗法、穴位贴敷、中药泡洗、熏治及离子导入、蜡疗等。《2021年美国骨科学会膝骨关节炎非关节置换治疗推荐意见(第3版)》[7]中提出,口服中药姜黄制剂以及生姜提取物可缓解OA疼痛。

2 中药内服

2.1 临床试验中药口服治疗OA的临床疗效观察多采用随机对照的试验方法,试验组以口服中药或中药联合其他外治法为主,结果表明,口服中药安全性高且临床疗效较好。杨慧文等[8]将112例KOA患者进行随机分组,通过临床对照试验得出,加用中药益肾健骨荣筋方(熟地黄、杜仲、木瓜、桑寄生各15 g,骨碎补、补骨脂、肉苁蓉、鹿衔草、续断、川牛膝、当归、白芍、丹参、三七各12 g,炙甘草9 g)联合治疗有利于改善关节功能,其相关机制可能与抑制患者体内胱天蛋白酶(Caspase)-3和Caspase-9水平有关。黄金燕等[9]在穴位按摩的基础上,加用口服散寒除湿通痹方(伸筋草、鸡血藤、牛膝、海风藤各15 g,独活、木瓜、苏木、红花各10 g,威灵仙、苍术、桂枝、五加皮、川芎各9 g,炙甘草6 g)治疗,结果表明,该方治疗寒湿痹阻型OA疗效较好。刘皓月[10]对80例KOA患者进行随机对照试验得出,琥珀丸联合针刺治疗相较于单纯针刺治疗,患者视觉模拟评分法(visual analoges scale,VAS)评分、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3、白细胞介素(inter leukin,IL)-1水平较治疗前下降明显,表明联合治疗效果更好。

2.2 动物实验Jin等[11]对50只大鼠进行KOA建模,针对不同姜黄提取物进行分组并测量大鼠软骨的钙离子浓度,分别进行蛋白质印记分析,结果表明,姜黄素治疗OA通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)等通路,激活软骨细胞有丝分裂,减轻软骨退行性病变,促进软骨细胞增殖,具有抗感染、抗氧化等作用[12]。小檗碱可从黄连、姜黄等中药中提取,Li等[13]对96只小鼠进行创伤后OA建模,并在实验组中使用小檗碱进行干预,结果表明,小檗碱通过激活AMPK减少软骨降解、滑膜炎和骨赘形成来限制OA的进展,起到软骨保护的作用。Wang等[14]对进行过OA膝关节置换术患者的软骨细胞进行体外培养,研究表明,紫草中提取的紫草素可以促进软骨细胞的细胞外基质合成,防止OA软骨退行性病变。高志[15]探索不同浓度人参活性成分人参皂苷Rb1对OA大鼠的影响,结果显示,人参皂苷能下调大鼠关节软骨组织中的金属蛋白酶表达,从而抑制软骨降解,减少OA的骨破坏,缓解大鼠关节症状。徐翀等[16]同样进行OA大鼠模型的实验,使用当归多糖进行干预,研究得出,其作用机制为通过Wnt/β-catenin信号通路抑制骨关节炎软骨细胞的氧化应激损伤与炎症反应。易南星等[17]认为,加味独活寄生汤具有保护OA关节的作用,通过对小鼠进行相关建模与分组实验得出,中药作用机制可能与调节小鼠相关肠道菌群、保护肠道黏膜、降低炎症相关。白荣闯等[18]使用甘姜苓术汤治疗OA白兔,结果表明,甘姜苓术汤能有效降低兔关节腔内的MMP-3和转化生长因子-β1的水平。胡锋等[19]将大鼠分为4组,观察大鼠关节肿胀程度以及关节炎症指标,研究表明,三仁汤能降低软骨组织NLRP3及核内核因子(nuclear factor,NF)-κB p65蛋白的表达,通过下调NF-κB/NLRP3通路降低OA软骨损伤。

2.3 网络药理学研究王馨苑等[20]运用网络药理学研究得出,桃红四物汤治疗OA是通过IL-17、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)信号通路、MAP、Toll样受体等信号通路保持促凋亡和抗凋亡信号之间的平衡,减少炎症细胞因子水平,从而延缓或改善骨关节软骨的退变。刘小沛等[21]研究得出,右归丸中含有活性成分158个,涉及治疗OA的靶点76个,通过IL-17、TNF等相关通路抑制炎症反应,减弱氧化应激,促进软骨细胞增殖,达到治疗OA的效果。基于网络药理学和分子对接的研究,Chen等[22]制备大鼠OA模型并结合网络药理学研究得出,附子煎通过作用于PI3K-Akt信号通路改善OA大鼠疼痛和软骨变性。王俊峰等[23]总结中药治疗OA的通路包括Wnt/β-catenin信号通路、NF-κB信号通路、TNF信号通路、PERK/Bip 信号通路、Toll样受体信号通路等。

综上,中药提取物治疗OA主要通过作用于相关酶及靶点来延缓OA软骨损伤,通过动物实验可阐释中药作用于疾病的相关机制,辅助中药新药开发。而中药复方涉及多成分、多靶点、多通路,可通过控制炎症、调控软骨细胞的合成及代谢、减缓软骨细胞蜕变等机制参与OA的发病与缓解。

3 中药外用

中药外用方法包括:中药外洗、中药熏蒸、中药热敷、中药熨烫、中药贴敷、中药离子导入等。相关研究以中药外用联合西药治疗以及联合其他中医疗法为主。杨涛等[24]对纳入的60例KOA患者进行随机对照试验,研究得出,活血通络方(五加皮、白芷、威灵仙等各 15 g)熏蒸配合患者主动运动治疗后,患者股骨胫骨角和胫骨关节间隙角均明显变小,中药外用配合运动可有效缓解患者症状。张脉青等[25]对60例气滞血瘀型KOA患者进行随机分组,将普通针刺治疗与针刺治疗加用中药熏洗方(白芍、鸡血藤各20 g,当归尾、羌活、桂枝、红花、川芎、木瓜各10 g,制川乌、制草乌各6 g)治疗效果进行比较,结果显示,治疗1月后,针刺加中药熏洗方治疗组患者疼痛评分及关节评分,C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、IL-6等水平改善情况优于普通针刺,表明加用中药熏洗疗效更佳。刘洪[26]对比117例KOA患者西药治疗与推拿联合中药热敷治疗效果,结果显示,使用中药热敷联合治疗可有效改善患者的膝关节功能,缓解膝关节疼痛与肿胀。杨楠等[27]对KOA大鼠进行干预,使用清代名医方三色散外敷,结果显示,三色散外敷可明显降低KOA小鼠关节炎症。王亚等[28]运用中药熏蒸方(牛膝、当归、伸筋草、透骨草各30 g,杜仲、续断、桑寄生、骨碎补各15 g,川芎、川椒、乳香、没药、红花、威灵仙各12 g,防风、甘草各10 g)治疗48例KOA患者,结果显示,该方具有镇痛抗感染的良好疗效。刘艳霞[29]通过研究68例KOA患者得出,中药熏洗联合穴位敷贴治疗KOA的机制可能为降低IL-6炎症因子表达,并调高IL-10、超氧化物歧化酶因子的表达。徐文飞[30]通过数据挖掘结合临床疗效观察得出,中药涂擦、烫熨加贴敷疗法降低OA患者早中期膝骨关节炎疼痛的机制可能为降低血清中5-羟色胺、前列腺素E2及P物质的含量。

基于数据挖掘的研究方法总结得出,使用频次较高的中药为红花、透骨草、伸筋草、独活、牛膝等,药物功效以活血通络、祛风除湿药为主,兼顾补虚[31]。中药外敷治疗OA具有较好的临床疗效,无论是单独使用或者联合使用均能有效缓解患者关节症状,其相关机制为改善OA局部血液循环、抑制相关炎症因子水平、保护关节软骨等。

4 针灸疗法

针灸疗法包括针刺疗法与艾灸疗法,针刺治疗OA主要为局部针刺手法与远端穴位配合,针刺方法包括毫针、火针、温针灸、腹针等,常配合其他中医疗法治疗,对改善患者关节症状疗效明确。Tu等[32-33]对442例OA患者行针灸治疗后得出,针灸治疗能有效改善患者关节疼痛。Atalay[34]对100例KOA患者进行为期6周的针灸治疗得出,针灸总体疗效优于普通物理疗法。李胜等[35]和Wang等[36]通过数据挖掘的方式分别纳入186条、444条处方,均得出针灸治疗OA的常用穴位涉及:犊鼻、内膝眼、阳陵泉、足三里、血海、梁丘等。穴位归经以足阳明胃经、足经外奇穴、足少阳胆经及太阴脾经为主,使用频率依次递减。Fu等[37]选取梁丘、血海、内膝眼、犊鼻、阳陵泉和阿是穴进行火针治疗,结果显示,火针能有效缓解患者关节僵硬、疼痛等症状,降低患者血清炎症因子。胡益华等[38]使用电针及雷公藤红素治疗40只KOA小鼠,结果显示,电针联合雷公藤红素组小鼠炎症指标下降明显,小鼠滑膜中基质金属蛋白酶水平升高,可能通过转化生长因子β信号通路产生作用。武永利等[39]通过制备兔KOA模型研究认为,温针灸治疗兔KOA是通过激活 PI3K/Akt 信号通路,增强Bcl-2基因的表达,抑制Bax表达,从而抑制KOA软骨细胞过度凋亡,达到修复损伤软骨,延缓软骨退行性病变的作用。谈倩等[40]的OA大鼠研究同样证实,温针灸可通过抑制KOA软骨组织氧化应激损伤和炎性反应达到治疗效果。Hei等[41]研究认为,针灸可通过上调KOA兔的护骨因子(osteoprotegerin,OPG)表达、下调软骨下骨组织中NF-κB配体受体激活蛋白配体(recepter activator of NF-κB ligand,RANKL)和NF-κB受体激活剂表达,改善关节运动功能,而Qin Luxue[42]认为,针灸通过抑制OPG / RANKL的比率来抑制KOA兔软骨下骨的异常形成。

Wang等[43]和Cui等[44]认为,艾灸能有效改善KOA患者的膝关节疼痛、膝关节功能、炎症反应、氧化应激反应。Liu等[45]使用艾灸治疗KOA兔结果显示,艾灸能调节炎症和软骨降解相关细胞因子的表达,从而有效降低KOA兔的软骨侵蚀,减轻软骨退化,此外,有研究表明,艾灸能有效调节KOA大鼠的肠道菌群功能,增加益生菌,减少致病菌,降低促炎因子水平,提高抗炎因子水平[46]。

总体而言,针灸治疗能有效缓解OA的关节疼痛与关节活动受限,在作用机制上,通过抑制相关炎症通路抑制炎性因子的活性,减少炎症物质的吸收;调节骨软骨的代谢,降低骨与软骨的骨侵蚀,抑制异常骨的生成,最终达到延缓关节损伤,减缓疾病进程的目的。

5 针刀疗法

针刀疗法是通过对OA关节局部进行切割、分离、铲剥,调节和松解肌腱韧带等相应软组织,达到恢复关节生物力学平衡的目的[47]。陈付艳等[48]对90例KOA患者进行对照试验得出,射频针刀联合臭氧注射能有效降低患者血清炎症因子水平。刘存斌等[49]选取髌上囊、内外侧副韧带、内外膝眼、髌韧带等五个位点对KOA患者进行针刀治疗,结果表明,“五点定位法”针刀治疗短期疗效较好。陈宇等[50]在一项涉及130例KOA患者的临床疗效观察试验中得出,穴位贴敷联合小针刀可明显升高患者血清骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素水平,降低抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体水平,改善患者骨代谢。卢曼等[51]对大鼠进行OA建模并进行针刀治疗,结果表明,针刀干预可以通过上调自噬因子抑制mTOR并促进ULK1、Beclin-1的表达,进而激发软骨细胞自噬泡形成,有利于软骨细胞生存,缓解软骨损伤与退行性病变,促进退变关节软骨的修复。伍闲等[52]研究认为,针刀能通过影响 NF-κB 信号通路促进KOA兔骨软骨保护。在另一项兔KOA实验中,刘晶等[53]对比针刀组与非针刀组的KOA兔股直肌组织形态及超微结构得出,针刀能有效松解股四头肌经筋病灶点,由此改变KOA兔股直肌组织病理形态和结构,促进骨骼肌慢性损伤的修复和重建,同时有研究证明,针刀治疗能增强患侧软骨下骨的承受压缩载荷和抗变形的能力[54],促进异常骨重塑[55],调整骨代谢,减缓疾病进程。综上可知,针刀治疗OA在于在改变关节周围软组织的生物力学特性,降低相关炎症因子水平,改善局部血液循环状态,并促进软骨与骨骼肌的修复。

6 推拿疗法

7 其他疗法

中医其他疗法还包括:中药离子导入、中药关节腔冲洗、穴位注射、刺络拔罐、穴位埋线等外治法,以及太极拳、八段锦、易筋经等传统中医功法[60]。杨静舒等[61]研究认为,运用中成药通络蠲痹液对OA患者进行关节腔冲洗,能有效缓解OA滑膜炎,改善关节微循环。研究表明,易筋经功法能有效提高下肢肌群的协调激活能力,提高膝关节的稳定性[62],而太极拳有利于增强患者肌肉力量,减轻关节机械应力,改善本体感觉[63]。上述疗法均可作为配合方法辅助OA的治疗与调养。

8 中成药

《中成药治疗膝骨关节炎临床应用指南》[64]指出,KOA不同阶段可使用不同中成药制剂,发作期:可使用消痛贴膏、痹祺胶囊、复方南星止痛膏、尪痹片等;缓解期:可使用仙灵骨葆胶囊、消痛贴膏、金天格胶囊、藤黄健骨片、尪痹片等;康复期:可使用仙灵骨葆胶囊、金天格胶囊、藤黄健骨片等。《尪痹片治疗类风湿关节炎/膝骨关节炎临床应用专家共识》[65]中也提出,尪痹片可用于OA的发作期、缓解期与康复期。在临床研究中,许科铭等[66]、费熙等[67]、解金三等[68]分别使用仙灵骨葆胶囊联合双醋瑞因,罗浮山风湿膏药联合美洛昔康,蠲痹抗生丸联合美洛昔康进行临床对照试验,均得出中成药联合西药能有效降低患者血清炎症水平,缓解患者症状。研究证明,苍膝通痹胶囊能有效治疗寒湿痹阻和痰湿阻络型OA[69]。张奇先等[70]研究得出,仙灵骨葆胶囊通过NF-κB信号通路治疗OA,付宇等[71]对大鼠进行急性期OA建模,并使用藤黄健骨片进行干预得出,该中成药的作用机制为调节大鼠的骨代谢,抑制NF-κB以及细胞间黏附分子-1的表达,从而控制炎症。

9 结语

中医治疗OA包含中药口服及外用、针灸、推拿、针刀、穴位注射等内外治法,无论是单一使用中医治法、配合多种中医疗法、或与西医联合治疗,均能运用于OA的发作期、缓解期、恢复期,体现出中医的临床价值。中医运用不同的治疗方法,通过不同靶点与通路作用于OA,总结相关机制包括:改善局部血液循环、降低或限制炎症因子表达、减缓软骨损伤、促进软骨修复等,通过上述作用机制,最终达到缓解患者关节症状,降低全身炎症水平,延缓疾病进程,促进关节功能恢复的治疗效果。

回顾中医治疗骨关节炎的相关进展,均倾向于临床疗效观察或实验研究,缺乏更多复合型研究,由于中医药治疗OA体现的是整体思维,其机制较为复杂,作用贯穿于骨侵蚀与骨生成的整个动态过程,涉及炎症、骨软骨保护等多种发病与缓解机制,应结合临床研究、相关药理学研究以及实验验证,将现代病理学研究与中医病因病机结合互补,以更好地阐述中医药作用的机理。另外,中医药相关研究仍存在样本量较小,多为单中心研究等问题,且越来越多的研究涉及中医内治与外治相结合,或中西医联合治疗OA,缺乏多中心、大样本量研究,各个研究之间缺乏统一的治疗方案、观察指标以及预后评估,导致数据汇总或Meta分析时可纳入的标准研究证据不足。因此,中医药治疗OA需要更多的指南与专家共识支持,进一步规范中医治疗方案与疗效评估,使中医普遍、规范、系统地应用于OA的临床研究。