重症肺炎经支气管镜灌洗联合常规治疗的临床疗效的Meta分析

刘茂华，吴仰聪，叶欣鑫，刘振威，李晓雯，潘玲

（广西中医药大学附属瑞康医院 呼吸与危重症医学科，广西 南宁 530001）

重症肺炎是临床常见的呼吸道危重症之一，多为单个或多个强力致病菌或耐药菌感染所致。国内外流行病研究[1-2]发现，常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，耐药菌病原菌中最常见为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。近年受新型冠状病毒等因素的影响，病毒导致的重症肺炎有所增加。如治疗不及时，极易发展为呼吸衰竭或脓毒血症，这也使其病死率高达30%～50%[3]。重症肺炎临床表现为：高热、寒战和呼吸困难等，严重者会出现神志异常、感染性休克，甚至进展为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[4-5]。目前，虽然在诊断、治疗以及管理等方面，国内外出版了众多权威的指南，但其远期和近期致死率仍居高不下[6]。重症肺炎易发于老年人和儿童两个群体，这两个群体抵抗力较弱，尤其是老年人，常伴有基础疾病，如高血压和糖尿病等，加之肺部感染，其患病后病情发展更为凶险和危重，病情演变快，有效治疗时间紧，细菌和病毒等病原学检验诊断结果落后于临床用药。即使及时根据培养结果调整用药，仍不能降低病死率。临床常规治疗手段，多以抗生素药物联合对症治疗，对于抗生素的使用，则以所在地区常见病菌治疗方法予以经验性用药，经验性的药物选择具有一定的主观性，也为治疗效果带来了不确定性，而临床上抗生素的滥用以及多重耐药等问题，一定程度上为患者的治愈带来了阻碍，如：医疗成本、发病率和死亡率等增加。对症治疗则以经口吸痰、持续机械通气、营养支持等为主。常规治疗虽然有一定效果，但仍然存在一些弊端，如：住院时间长，停药后症状反复等。随着介入肺病学的成熟和进步，支气管镜成为诊断和治疗呼吸系统疾病的又一利器。在常规治疗上，辅以支气管镜肺泡灌洗吸痰治疗，能大大提高患者的生存率，缩短住院时间，减少不良反应，尤其是在排除痰液方面，普通的经口吸痰或雾化消痰不能完全清除呼吸道痰液，而一些不能自理的患者，痰液常蓄积在鼻咽部或气道内，以致不能经口彻底清理痰液。及时排痰是有效控制感染的措施之一，这也能加快患者恢复，缩短住院时间。因此，经支气管镜肺泡灌洗吸痰也在临床上大量使用。国内近几年有关经支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎的Meta分析研究较少。本文纳入近两年有关经支气管镜肺泡灌洗联合常规方法治疗重症肺炎的国内相关临床研究文献，进行系统总结和评价，以期为临床经支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②纳入患者标准：符合重症肺炎诊断标准及指南中的标准；③干预措施：实验组为常规治疗联合肺泡灌洗，对照组为常规治疗；④研究病例数 ≥ 40例。

1.1.2 排除标准研究设计不符合本研究的要求，如：有无对照措施，或按照治疗方式进行对照等；观察组有其他干预措施，如：服用中药，针灸治疗等；会议、论文数据缺失、重复发表和非RCT等文献。

1.2 方法

1.2.1 文献检索策略以“重症肺炎”“随机对照”“肺泡灌洗”“支气管镜”为主题词，使用计算机检索国内2019年1月－2021年12月知网、万方和百度学术数据库。以主题词“Severe pneumonia”或“Serious pneumonia”“Lung lavage”或“alveolar wash”“Bronchoalveolar Lavage”或“Alveolar lavage”和“Randomized Controlled Trial”检索PubMed外文数据库。

1.2.2 纳入文献资料提取由2名研究者对所纳入的文献进行摘要及全文阅读，依照纳入与排除标准对文献进行筛选，第3名研究者提取所纳入的文献信息，制作基本情况信息表。提取内容包括：①一般资料：包括作者、年份、年龄以及病例数；②研究特征：一般研究方法、干预措施、诊断标准、治疗疗程；③结局指标：主要指标：总有效率；次要指标：临床症状（包括：发热恢复时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间）、住院时间、血气分析 [包括：氧分压（partial pressure of oxygen，PO2）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）和血氧饱和度（blood oxygen saturation，SO2）] 和感染指标[包括：降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（Creactive protein，CRP）、白 细 胞（white blood cell，WBC）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL6）]。

1.2.3 文献质量评估由研究者按照Cochrane协作网风险评估手册的标准，评价所纳入文献的质量。评价的项目包括：随机分配方法、分配方案隐藏、受试者或研究者盲法、研究结局盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他风险等7个方面。

1.3 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行Meta分析，二分类变量资料采用比值比（odds ratio，）与95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）进行分析；连续型变量资料采用均数差（mean difference，MD）与95%CI进行分析。若Meta分析异质性结果为P≥ 0.1，I2≤ 50%，选择固定效应模型；若异质性结果为P＜ 0.1，I2＞ 50%，可采用敏感性分析、亚组分析或回归分析寻找异质性来源，若异质性仍较高，则不做分析，选择随机效应模型。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步筛查得到1 434篇文献，按照纳入标准与排除标准，初步筛选后纳入31篇文献。经2名研究者阅读全文后，共纳入21篇文献[7-27]。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 文献提取结果

共纳入1 735例重症肺炎患者，实验组868例，对照组867例。由第3名研究员整理所纳入的文献，制作基本情况信息表。见附表。

附表 纳入文献基本信息表Attached table Basic information of the included literatures

2.3 文献质量评价结果

所纳入的21篇文献，在随机分配方法这1个评价项目中都是低风险，有12篇文献在受试者或研究者盲法评价项目中为高风险，在分配方案隐藏评价项目中有10篇文献存在未知风险，研究结局盲法评价项目中有9篇文献存在未知风险，结果数据的完整性及选择性报告研究结果评价项目中有7篇文献存在未知风险，在其他风险评价项目中有11篇文献存在未知风险。见图2。

图2 文献质量评价Fig.2 Literature quality evaluation

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率纳入的21篇文献分析了两组总有效率，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.740，I2= 0%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组总有效率高于对照组（= 0.16，95%CI：0.13～0.19，P= 0.000）。见图3。

图3 两组总有效率比较的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of total efficiency between the two groups

2.4.2 临床症状8篇文献分析了发热恢复时间，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.100，I2= 46%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组发热恢复时间短于对照组（MD =-3.41，95%CI：-3.67～-3.15，P= 0.000）。见图4。9篇文献分析了肺部啰音消失时间，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.110，I2= 45%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组肺部啰音消失时间短于对照组（MD = -2.36，95%CI：-2.70～-2.01，P= 0.000）。见图5。9篇文献分析了咳嗽消失时间，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.170，I2= 37%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组咳嗽消失时间短于对照组（MD = -2.56，95%CI：-2.97～-2.15，P= 0.000）。见图6。

图4 两组发热恢复时间比较的森林图Fig.4 Forest plot of comparison of fever recovery time between the two groups

图5 两组肺部啰音消失时间比较的森林图Fig.5 Forest plot of comparison of time of lung rale disappear between the two groups

图6 两组咳嗽消失时间比较的森林图Fig.6 Forest plot of comparison of cough disappearance time between the two groups

2.4.3 住院时间10篇文献分析了住院时间，亚组分析合并，显示异质性较小（P= 0.410，I2= 0%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组住院时间短于较对照组（MD = -4.38，95%CI：-5.53～-3.23，P= 0.000）。见图7。

图7 两组住院时间比较的森林图Fig.7 Forest plot of comparison of length of hospital stay between the two groups

2.4.4 血气分析13篇文献分析了PO2变化，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.240，I2= 25%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组PO2变化优于对照组（MD = 6.74，95%CI：5.79～7.68，P= 0.000）。见图8。13篇文献分析了PCO2变化，亚组分析合并，显示异质性较小（P= 0.390，I2= 0%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组PCO2变化优于对照组（MD =-8.84，95%CI：-11.02～-6.66，P= 0.000）。见图9。7篇文献分析了SO2变化，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.130，I2= 44%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组SO2变化优于对照组（MD = 5.85，95%CI：4.89～6.81，P= 0.000）。见图10。

图8 两组PO2比较的森林图Fig.8 Forest plot of comparison of partial pressure of oxygen between the two groups

图9 两组PCO2比较的森林图Fig.9 Forest plot of comparison of partial pressure of carbon dioxide between the two groups

图10 两组SO2比较的森林图Fig.10 Forest plot of comparison of blood oxygen saturation between the two groups

2.4.5 感染指标9篇文献分析了PCT浓度变化，组间存在异质性，经亚组分析无法降低其异质性（P= 0.060，I2= 72.3%），采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组PCT浓度变化优于对照组（MD = -1.95，95%CI：-2.96～-0.95，P= 0.000）。见图11。11篇文献分析了CRP浓度变化，亚组分析合并，显示异质性较小（P= 0.870，I2= 0%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组CRP浓度变化优于对照组（MD = -11.33，95%CI：-19.68～-2.97，P= 0.008）。见图12。5篇文献分析了WBC浓度变化，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.240，I2= 28%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组WBC浓度变化优于对照组（MD = -2.69，95%CI：-3.27～-2.11，P= 0.000）。见图13。4篇文献分析IL-6浓度变化，异质性检验示各研究间异质性较小（P= 0.230，I2= 31%），采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：实验组IL-6浓度变化优于对照组（MD = -9.21，95%CI：-11.03～-7.39，P= 0.000）。见图14。

图11 两组PCT浓度变化比较的森林图Fig.11 Forest plot of comparison of change of PCT concentration between the two groups

图12 两组CRP浓度变化比较的森林图Fig.12 Forest plot of comparison of change of CRP concentration between the two groups

图13 两组WBC浓度变化比较的森林图Fig.13 Forest plot of comparison of change of WBC concentration between the two groups

图14 两组IL-6浓度变化比较的森林图Fig.14 Forest plot of comparison of change of IL-6 concentration between the two groups

2.5 发表偏倚

本研究纳入文献21篇，通过漏斗图进行发表偏倚分析，结果显示：圆圈分布于漏斗图的上、中部、且向中间集中，中线两边较为对称，表明发表偏倚较小。见图15。

图15 漏斗图Fig.15 Funnel plot

3 讨论

3.1 重症肺炎的治疗

在重症肺炎治疗方面，过去十来年的指南都是以药物抗感染作为主导，辅以对症支持治疗。对于重症社区获得性肺炎，双药联用治疗优于单药治疗，双药联用较单药治疗病死率明显降低，单药治疗不能覆盖到全部的致病菌，从而易导致治疗不完全。若初始治疗未能完全覆盖可能的致病菌，这也将成为死亡的独立危险因素[28]。按疗程的抗菌药物治疗，虽然能治愈大部分患者，但仍有部分患者，尤其是合并基础病的患者（如慢性阻塞性肺疾病、高血压等），需要进行两个及以上疗程的药物治疗。有研究[29]认为，抗生素治疗过程中的死亡率与抗生素使用的持续时间没有差异，但在经济和身体上，患者存在着双重负担。目前，临床上重症肺炎的治愈率有所提升，但各种耐药菌株的出现，使得重症肺炎的治疗周期和住院时间延长，症状改善仍较缓慢，而实验室检测指标亦居高不下。在重症肺炎的治疗过程中，气道分泌物增多，气道阻滞是一个长期存在的问题，经口吸痰以及雾化等处理不能及时有效地清理分泌物，影响病情恢复。经气管镜肺泡灌洗，不仅可以改善患者症状，缩短治疗周期和住院时间，还提高了病菌毒株的诊断率，是一种极佳的辅助治疗方式。本研究中，联合治疗总体有效率高于常规治疗，临床症状（发热恢复时间、肺部啰音消失时间、咳嗽消失时间）、住院时间、血气分析（PO2、PCO2和SO2）和感染指标（PCT浓度、CRP浓度、WBC浓度和IL-6浓度）均优于常规治疗，差异具有统计学意义。但是PCT浓度和咳嗽消失时间存在着较高的异质性，即使进行了亚组分析，也未能完全降低其异质性，考虑与术者灌洗吸痰频率不同、治疗疗程不一或仪器设备的差异有关。

3.2 本研究存在的局限性

3.2.1 文献质量有偏倚检索PubMed外文数据库，未检索到近两年的相关文章，仅纳入国内研究文献，故结论存在一定的偏倚。

3.2.2 部分疗效指标异质性高①各文献操作者的熟练程度与手法有差异；②灌洗频率不同：各研究之间灌洗频率不同，也会导致治疗效果以及疗效指标的差异；③各文献研究的疗程时限不一；④非盲：由于国内临床观察都需符合相关伦理要求，故部分无法做到非盲。

3.2.3 疗效指标较少一些经典的疗效指标较少，如：临床症状中的咳痰消失时间；感染指标中的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等；肺功能：第1秒用力呼气 容 积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力呼气量（forced expiratory volume，FEV）和FEV1/FEV等；以及存在的不良反应等。

综上所述，Meta分析显示，联合治疗重症肺炎的临床效果相较于常规治疗具有明显优势，但本次研究仅纳入国内文献，质量稍欠佳，大多研究项目样本量较小，其结论可靠性有待提升。仍需要更高质量、大样本量、更加广泛的国内外文献进行对比分析。而且本研究部分文献异质性较高，有待进一步探寻原因以降低异质性，以期为临床常规治疗联合肺泡灌洗吸痰治疗重症肺炎提供更有效的循证医学依据。