西妥昔单抗联合多西他赛、替吉奥治疗转移性乳腺癌的效果及对癌基因、抑癌基因的影响

李立云，何文博，郝颖新，李姝墨

乳腺癌发病率位居女性癌症首位，转移性乳腺癌约占乳腺癌总数的70%以上，且呈现年轻化趋势[1-2]。化疗是目前治疗转移性乳腺癌的重要手段，多西他赛可通过促进微管双聚体、增加微管稳定性等途径干扰肿瘤细胞增殖，起到抗肿瘤作用，但其有效治疗浓度范围狭窄，个体差异较大，仍需与其他药物联合应用[3]。随着临床对乳腺癌靶向分子疗法研究的不断深入，以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的治疗方法受到诸多研究者认可[4-5]。西妥昔单抗是新型恶性肿瘤靶向治疗药物，可通过阻断EGFR与其配体结合产生抗肿瘤效应，但鲜见其在转移性乳腺癌中应用研究。因此，本研究尝试从癌基因、抑癌基因方面阐述西妥昔单抗联合多西他赛、替吉奥治疗转移性乳腺癌的效果，以期为临床确定合理的治疗方案提供理论依据，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2019年4月—2021年4月定州市人民医院收治的180例转移性乳腺癌临床资料进行回顾性研究。①纳入标准：均为女性;均经细胞学检查证实为乳腺癌；单侧病变；1个部位转移。②排除标准：其他恶性肿瘤(肺癌、肝癌、宫颈癌等)患者；其他乳腺疾病(乳腺炎、乳腺纤维瘤等)患者；肝肾功能异常者；临床资料及随访资料完整。根据治疗方案不同将纳入患者分为研究组和对照组，每组90例。研究组年龄45～60(52.51±3.46)岁；病变直径3～8(5.02±0.33)cm；病变位置：左侧45例，右侧45例；转移部位：肝转移25例，骨转移15例，肺转移50例；病理分型：小叶癌35例，浸润性导管癌47例，黏液腺癌8例。对照组年龄40～60(50.58±4.97)岁；病变直径4～8(5.11±0.28)cm；病变位置：左侧50例，右侧40例；转移部位：肝转移23例，骨转移18例，肺转移49例；病理分型：小叶癌30例，浸润性导管癌50例，黏液腺癌10例。2组年龄、病变直径、病变位置、转移部位等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组采用多西他赛和替吉奥治疗，第1天给予多西他赛(上海创诺制药有限公司，国药准字H20103540)70 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液静脉滴注，持续60 min；第1～14天给予替吉奥(齐鲁制药有限公司，国药准字14201270497)60 mg/m2口服，2/d，同时给予地塞米松、苯海拉明、5-羟色胺受体拮抗剂等治疗，每3周为1个周期，连续治疗2个周期。研究组在对照组的基础上给予西妥昔单抗(德国默克里昂制药公司，批准文号S20130004)，初始剂量为400 mg/m2，静脉滴注时间为120 min，维持剂量为250 mg/m2，静脉滴注时间≥60 min，1次/周，连续治疗2个周期。

1.3观察指标 ①参照实体瘤反应评价标准评价疗效[6]，其中无明显病灶为完全缓解；病灶体积缩小>30%为部分缓解；病灶体积有变化，但体积缩小幅度≤30%，或体积增加幅度≤20%为病情稳定；病灶体积增加>20%，或出现新病灶为疾病进展。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。②取清晨空腹静脉血2 ml，静置20 min，2500 r/min离心15 min取上清液，采用酶联免疫吸附试验测定血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、EGFR、C-myc、人第10号染色体缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物基因(PTEN)、P53，严格参照上海普欣生物技术有限公司提供试剂盒说明书操作。③参照卡氏评分评价生活质量[7]，治疗前后总评分增加20分以上为显著改善，治疗前后增加10～20分为改善，治疗前后无明显变化为稳定，治疗前后降低10分以上为降低。④参照抗癌药物常见毒副反应分级标准评价毒副反应[8]，根据严重程度划分为0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。⑤观察患者随访12个月的病死率。

2 结果

2.1治疗效果比较 研究组治疗总有效率高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组转移性乳腺癌治疗效果比较[例(%)]

2.2治疗前后血清C-myc、EGFR、P53、PTEN水平比较 治疗后，2组血清C-myc、EGFR、P53水平低于治疗前，PTEN水平高于治疗前；且研究组血清C-myc、EGFR、P53水平低于对照组，PTEN水平高于对照组，上述因子治疗前后的差值均大于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组转移性乳腺癌治疗前后血清C-myc、EGFR、P53、PTEN水平比较

2.3治疗前后血清VEGF、TGF-β1水平比较 治疗后，2组血清VEGF、TGF-β1水平低于治疗前，且研究组低于对照组，上述因子治疗前后的差值大于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组转移性乳腺癌治疗前后血清VEGF、TGF-β1水平比较

2.4生活质量比较 研究组生活质量改善情况优于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 2组转移性乳腺癌生活质量比较[例(%)]

2.5毒副反应发生情况比较 2组毒副反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组转移性乳腺癌毒副反应发生情况比较[例(%)]

2.6病死率比较 本研究共随访12个月，对照组7例死于其他疾病，6例死于乳腺癌病情加重，5例死于肝衰竭，病死率为20.00%(18/90)。研究组3例死于其他疾病，2例死于乳腺癌病情加重，4例死于肝衰竭，病死率为10.00%(9/90)。研究组病死率低于对照组，但差异无统计学意义(χ2=3.530，P=0.060)。见图1。

图1 2组转移性乳腺癌生存曲线研究组采用西妥昔单抗联合多西他赛、替吉奥治疗，对照组采用多西他赛、替吉奥治疗

3 讨论

转移性乳腺癌治疗原则为缓解临床症状，改善生活质量，延长生存周期。多西他赛是强效紫杉醇类抗肿瘤药物，可诱导微管蛋白聚合成稳定微管，并阻碍微管解聚，破坏微管网状结构，将细胞阻滞于M期、G1期，有效抑制肿瘤细胞有丝分裂及增殖，发挥抗肿瘤活性，对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌均具有确切效果；替吉奥为复方制剂，口服给药后在体内转化为5-氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用[9-10]。相关研究指出，其单药治疗一线化疗失败的复发转移性乳腺癌有效率为23%～65%，优于其他药物[11]。由此可见，多西他赛、替吉奥在转移性乳腺癌治疗中可行有效，可作为对照组方案。有研究表明，EGFR在60%～70%转移性乳腺癌患者中表达高，与疾病发生发展密切相关，被认定是转移性乳腺癌潜在治疗靶点[12]。西妥昔单抗是重组人和嵌合体鼠的EGFR单克隆抗体，可特异性结合细胞外区域EGFR产生抗肿瘤作用。杨嘉嘉等[13]研究表明，西妥昔单抗可缩小三阴性乳腺癌大鼠肿瘤体积，抑制三阴性乳腺癌进展。刘继琐等[14]报道，三阴性乳腺癌患者化疗期间加用西妥昔单抗，有助于提高治疗效果及生存率。上述研究均为西妥昔单抗在转移性乳腺癌中应用提供了理论依据。基于转移性乳腺癌具有发病机制复杂、病死率高、生存周期短等特点，本研究尝试在多西他赛、替吉奥基础上加用靶向药物西妥昔单抗治疗，结果发现，研究组治疗总有效率、病死率、生活质量均优于对照组，与上述研究观点相符，可作为治疗转移性乳腺癌有效方案之一。同时本研究还发现，2组均出现不同程度恶心呕吐、血小板减少、腹泻等毒副反应，经对症治疗后均得到缓解，说明西妥昔单抗联合多西他赛、替吉奥治疗转移性乳腺癌具有安全性。

癌基因、抑癌基因是反映乳腺癌发生发展的重要标志，癌基因的致癌作用及抑癌基因的抑癌作用并非某个基因行为，而是多个基因表达共同协作的结果，因此本研究纳入C-myc、EGFR、P53、PTEN等4个基因。EGFR是原癌基因表达产物，可结合相应配体，激活酪氨酸激酶及亚细胞通路，促进DNA复制、细胞分裂，加快肿瘤细胞增殖，其高表达提示肿瘤恶性度高、预后不良。逯素艳等[15]研究指出，EGFR在乳腺癌患者中呈过度表达，且与新辅助化疗后病理反应性关系密切，可作为乳腺癌疗效评估重要标志物。P53是抑癌基因家族成员，在癌组织多发生突变，转化为癌基因，诱导肿瘤恶性转化。相关研究表明，P53突变后可调控机体多种信号通路，促进癌细胞增殖表达，加快乳腺癌恶性发展[16]。PTEN是迄今第一个具有磷脂酶活性的肿瘤抑制基因，其在乳腺癌中呈低表达，且与腋窝淋巴结转移、雌激素受体密切相关，推测与等位基因突变、基因纯合性丢失、细胞内定位异常等有关[17]。同时PTEN失活可增加C-myc发生基因扩增可能性，增加乳腺癌发病风险[18]。但目前多西他赛、替吉奥及西妥昔单抗联合治疗对转移性乳腺癌患者癌基因及抑癌基因影响的研究少见，对此展开分析发现，联合治疗可显著改善癌基因与抑癌基因表达水平，可能原因为，西妥昔单抗可竞争性与EGFR胞外部分结合，减少二聚体生成量，抑制胞内信号通路激活，发挥靶向抗癌效果，比仅针对人表皮生长因子受体2为靶点的曲妥珠单抗产生更为广泛作用；还可增加细胞凋亡促进基因，减少细胞凋亡抑制基因表达，诱导癌细胞凋亡。西妥昔单抗联合多西他赛、替吉奥可产生协同增效作用，延缓转移性乳腺癌病情进展。

另有研究表明，EGFR高表达可影响肿瘤血管生成，介导转移性乳腺癌发生发展[19]。VEGF是促肿瘤血管生成细胞因子，其与多种肿瘤增殖、侵袭、转移有关[20-22]。当乳腺组织缺血缺氧时，可损伤血管内皮，刺激VEGF高表达。TGF-β1广泛分布于多种组织细胞，可触发VEGF表达，诱导血管新生，促进乳腺癌浸润、转移。本研究发现，治疗后，研究组血清VEGF、TGF-β1水平均低于对照组，且治疗前后的差值大于对照组；考虑与两方面有关，一方面是西妥昔单抗可作用于EGFR，抑制肿瘤血管生成；另一方面是西妥昔单抗具有直接抗血管生成作用，但具体机制有待进一步研究证实。

综上，西妥昔单抗联合多西他赛、替吉奥治疗转移性乳腺癌效果确切，有利于降低血管生成因子，改善生活质量及预后，机制可能与调节癌基因、抑癌基因有关。