利那洛肽与乳果糖治疗便秘型肠易激综合征效果比较

阳燕琳，阳淑容，曾贵利

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状的功能性肠病，与排便相关(排便后症状多改善)或伴排便习惯改变[1]。便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation， IBS-C)是IBS 4种亚型中的1种，主要表现为便秘和腹痛，且腹痛与排便相关[2]。不同地域和人群IBS患病率差异较大，各亚型占比也有显著差异。IBS全球患病率为4.1%，其中IBS-C占32.4%(互联网调查)或37.9%(家庭调查)[3]。我国普通人群IBS患病率为1.4%～11.5%[1],其中IBS-C占12.8%[4]。IBS难治愈、易复发，明显降低患者生活质量，加重家庭和社会经济负担[5]。在我国尚缺少耐受性好且同时对IBS-C肠道和腹部症状均有效的治疗方法。利那洛肽是全球首个鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体激动剂类药物，与肠上皮细胞表面的GC-C受体结合后升高胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，增加肠腔液体含量，加快肠道运转，从而增加排便频率；同时也可升高胞外cGMP浓度，降低痛觉传入神经敏感性，延长肠源性脑传入信号，从而缓解内脏疼痛[6-7]。利那洛肽已被多篇国内外权威指南或专家共识(中国[1]、美国[8]、亚洲[9]等)推荐用于治疗IBS-C。然而，目前利那洛肽临床应用尚不普遍，仍缺少与其他常用治疗药物的对比研究。本研究比较分析利那洛肽与乳果糖治疗IBS-C的效果，现报告如下。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取2021年10月—2022年5月于重庆医科大学附属第一医院铜梁医院消化内科门诊就诊诊断为IBS-C 60例。纳入标准：①年龄>18岁；②符合IBS-C诊断标准[2]；③近2年行肠镜检查排除肠道器质性病变(肿瘤和严重炎症性病变等)。排除标准：①妊娠期、哺乳期或研究期间有生育计划女性；②患有可能导致便秘的器质性疾病者，如内分泌及代谢性疾病(糖尿病和甲状腺功能低下等)、神经源性疾病(帕金森综合征和脑肿瘤等)、结肠原发性疾病(肠道肿瘤和直肠、肛门严重病变等)等；③药物性便秘者，包括由阿片类药和抗抑郁药等诱发的便秘；④患有影响研究开展或结果疾病者，如精神疾病、严重心肺疾病和有胃肠道手术史等；⑤对本研究所用药物过敏者；⑥近2周服用过影响肠道功能药物者。根据治疗方法不同将IBS-C 60例分为观察组与对照组2组各30例。观察组因轻度腹泻退出研究1例，对照组剔除治疗依从性较差1例，故2组各29例完成研究。脱落和剔除病例仅用于分析药物首剂起效时间和安全性。2组性别、年龄及体质量指数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批同意(批准文号：2021-54)，患者自愿接受研究方案并签署相关知情同意书。

表1 2组便秘型肠易激综合征一般资料比较

1.2治疗方法 观察组给予利那洛肽(Almac Pharma Services Limited，国药准字H20190001，每粒290 μg，每次1粒，每天1次，早餐前30 min服用)治疗，对照组给予乳果糖(四川健能制药有限公司，国药准字H20103621,每瓶100 ml，起始剂量每天30 ml，维持剂量每天10～25 ml，早餐前30 min顿服)治疗，均治疗4周，停药后随访8周。治疗期间记录患者排便情况及腹部症状，选择开始治疗后第1天及每周末电话随访病情变化。

1.3观察指标 参考2021年IBS相关专家共识[10]选择观察内容：首剂24 h内自主排便(SBM)发生率、主要疗效评价指标[主要疗效有效率、腹痛有效率、完全自主排便(CSBM)有效率]及其补充指标[SBM、CSBM、腹痛评分]、次要疗效评价指标[症状总积分、IBS症状严重程度量表(IBS-SSS)[11]总积分、医院焦虑与抑郁量表(HADS)[12]评分]和不良反应。腹痛使用11点(0～10分)疼痛数字评分，由患者对过去24 h内最为严重的腹痛程度进行评分。SBM指不借助导泻剂、灌肠和手法辅助等进行的排便，CSBM指不伴有排便不尽感的SBM，以周为单位进行计数。有效标准：至少50%的观察期内满足应答标准，有效率=有效/治疗例数×100%。应答标准：①腹痛：每周腹痛评分平均值比基线下降至少30%;②排便频率：每周CSBM比基线增加至少1次。症状总积分：所有症状都分为无、轻、中、重4级,在主症(腹痛和排便困难)分别记0、2、4、6分,在次症(腹胀、肛门下坠、排便不尽感、口干口苦、乏力、食欲不振、失眠、紧张、易怒和抑郁等)则分别记0、1、2、3分；另外，排便频率以1或2、3、4或5、>5 d分别记0、2、4、6分；粪便性状根据Bristol粪便分型[2]，4～7型(柔软腊肠样、软团状、糊状、水样便)、3型(腊肠样,表面有裂缝)、2型(硬结状、腊肠样)、1型(坚果状、硬球状)分别记0、2、4、6分；排便用时以每次<5、5～10、10～20、≥20 min分别记0、2、4、6分。

2 结果

2.1首剂24 h内SBM发生率比较 观察组(n=30)首剂24 h内SBM 22例(73.3%)，对照组(n=30)首剂24 h内SBM 14例(46.7%)，观察组首剂24 h内SBM发生率高于对照组(P<0.05)。

2.2主要疗效评价指标比较 主要疗效有效率观察组58.6%高于对照组31.0%，腹痛有效率观察组58.6%高于对照组31.0%(P<0.05)；CSBM有效率观察组62.1%，对照组55.2%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组便秘型肠易激综合征主要疗效评价指标比较[例(%)]

2.3主要疗效补充指标及次要疗效评价指标比较 治疗前，2组SBM、CSBM、腹痛评分、症状总积分、IBS-SSS总积分、HADS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组SBM和CSBM较治疗前增加，而腹痛评分、症状总积分、IBS-SSS总积分、HADS评分较治疗前降低(P<0.05)。治疗前后腹痛评分差值、症状总积分差值和IBS-SSS总积分差值观察组均高于对照组(P<0.05)，但治疗前后SBM差值、CSBM差值和HADS评分差值2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组便秘型肠易激综合征主要疗效补充指标及次要疗效评价指标比较

2.4停药8周后IBS-SSS总积分比较 停药8周后，观察组IBS-SSS总积分(145.17±17.74)分，对照组IBS-SSS总积分(165.17±15.99)分，均明显低于治疗前，但较治疗后有所升高(P<0.05)。治疗前与停药8周后IBS-SSS总积分差值观察组(52.76±10.26)分高于对照组(37.93±9.28)分(P<0.05)。

2.5不良反应比较 临床研究过程中，2组均未出现严重不良反应，观察组3例(3/30，10.0%)出现轻度腹泻，其中1例因此主动要求退出研究；对照组未出现不良反应，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

IBS是一种多因素疾病，潜在发病机制复杂，确切分子病理生理学机制还不清楚，IBS-C便秘可能与结肠传输能力减弱使食物在肠腔停留时间过长、水分吸收过多致大便干结有关[13]，腹痛可能与肠道高敏感性有关[14-16]。现有药物治疗IBS-C均存在一定局限性，解痉药主要针对腹痛，但对肠道症状效果有限；而泻剂被用于缓解便秘症状，但不针对腹部症状。

本研究结果显示，首剂24 h内SBM发生率观察组73.3%高于对照组46.7%，表明利那洛肽治疗IBS-C较乳果糖起效更快，高于中国人群利那洛肽Ⅲ期临床试验中的结果(51.4%)[17]；主要疗效有效率观察组58.6%高于对照组31.0%，高于在北美和中国人群进行的Ⅲ期临床试验(33.7%、35.2%)[17-18]；腹痛有效率观察组58.6%高于对照组31.0%，略高于北美Ⅲ期临床试验结果(48.9%)[18]，与中国人群Ⅲ期临床试验结果(62.1%)基本相当[17]；CSBM有效率观察组(62.1%)与对照组(55.2%)比较差异无统计学意义，但略高于在北美进行的Ⅲ期临床试验结果(47.6%)[18]。本研究以上与已有Ⅲ期IBS-C临床试验的差异可能由样本量小或总体变异程度大引起的抽样误差所导致，利那洛肽相关临床实践信息有限，需要进一步进行实际研究。本研究结果显示，主要疗效有效率、腹痛有效率及治疗前后腹痛评分差值、症状总积分差值、IBS-SSS总积分差值观察组均高于对照组，表明利那洛肽治疗IBS-C在改善腹痛和整体症状方面优于乳果糖；2组CSBM有效率及治疗前后SBM差值、CSBM差值和HADS评分差值比较差异无统计学意义，表明利那洛肽和乳果糖治疗IBS-C在改善排便次数、心理状况方面差异不大，分析可能与本研究样本量小不足以检测出差异有关，今后可扩大样本量进一步研究。本研究结果显示，停药8周后，2组IBS-SSS总积分均明显低于治疗前，但较治疗后有所升高，表明2种药物治疗IBS-C停药8周后对病情改善作用仍存在，但病情有反复趋势，正反映了该病难治愈、易复发的特点；治疗前与停药8周后IBS-SSS总积分差值观察组高于对照组，表明利那洛肽治疗IBS-C远期疗效可能优于乳果糖，但本研究疗程4周属于中等疗程，研究目的定位于对IBS-C患者整体症状的改善，若要研究远期疗效，应持续治疗至少6个月[10]。本研究结果还显示临床研究过程中，2组均未出现严重不良反应，观察组3例(10.0%)出现轻度腹泻，对照组未出现不良反应，与中国人群利那洛肽Ⅲ期临床试验中腹泻发生率(8.3%)[17]接近。本研究观察组中出现腹泻的患者基础病情均为轻度，提示对病情较轻的IBS-C患者利那洛肽治疗可能增加腹泻风险。王浩等[19]还发现利那洛肽有尿排出量减少、肾区疼痛和皮肤异味等非胃肠系统且说明书未提及新的药物不良反应，但具体机制有待进一步研究。

乳果糖是一种临床上较常使用的渗透性泻剂，售价较低，但治疗效果有限。利那洛肽2019年获我国药监局批准用于治疗成人IBS-C，虽在2021年进入医保降价但在国内售价仍相对较高，按本研究剂量，IBS-C患者选择利那洛肽治疗的费用约每天14元，选择乳果糖治疗的费用约每天9元。然而，一项关于利那洛肽、聚乙二醇和乳果糖治疗IBS-C成本效益比较的研究显示，利那洛肽能以较低的成本改善IBS-C患者临床症状和生活质量[20]，分析原因可能是使用乳果糖和聚乙二醇等常用相对廉价药物可能由于药效欠佳而间接增加总费用。提示临床医师在临床工作中需综合评估药物利弊，选择对患者效益最高的治疗方案。

综上所述，利那洛肽治疗IBS-C较乳果糖起效更快，在改善腹痛和整体症状方面优于乳果糖，而在排便次数、心理状况和不良反应方面二者相当，但远期疗效可能优于乳果糖，需进一步研究证实。