糖基化间隙与2型糖尿病视网膜病变的相关性研究

孙杏杏， 徐礼五， 刘晓蓉， 吴 翔， 时照明

(1.蚌埠医学院第一附属医院内分泌科， 安徽 蚌埠 233000 2.安徽省淮南朝阳医院内分泌科， 安徽 淮南 232000 3.安徽理工大学第一附属医院内分泌科， 安徽 淮南 232000)

2型糖尿病(T2DM)是临床最常见的慢性代谢疾病，高血糖、胰岛素相对缺乏及胰岛素抗性是其主要临床特征，我国糖尿病发病率高居世界第一[1,2]。T2DM是持续发展的疾病，若未得到及时治疗，T2DM恶化会导致T2DM患者并发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变(DR)或者糖尿病足等，其中DR致盲率居全球第一，对我国居民视力健康影响极大[3]。控制血糖是防治2型糖尿病视网膜病变(T2DR)的首选方案，糖化血红蛋白(HbA1c)是T2DM患者的主要血糖监测指标，是临床评估T2DM血糖控制的金标准，果糖胺(FA)也是评估血糖水平重要且稳定的指标，主要反映T2DM患者近期血糖变化趋势，对患者后续的治疗调整帮助极大。但有报道显示，基于血糖诊断DM患病率和基于HbA1c诊断的DM患病率并不完全一致[4]。糖基化间隙(GG)是HbA1c实测值与FA预测的HbA1c之间的差值，高GG糖尿病人群发生并发症的几率显著增高。本研究通过分析GG与T2DM患者DR的发病风险和严重程度的关系，为临床上糖尿病患者血糖控制提供新的参考指标。

1 资料与方法

1.1临床资料：选择我院2021年9月至2022年4月期间收治的90例T2DM门诊患者，其中男性43例，女性47例，年龄33～77岁，糖尿病病程2-30年。纳入标准：①诊断为T2DM，均经过眼底筛查[5]；②年龄在24-85岁之间；③研究对象同意加入本项研究，已签署同意书，并能够配合完成各项参数检查。排除标准：①非T2DM引起的DR；②合并高渗高血糖综合征、糖尿病酮症酸中毒等T2DM急性并发症；③合并心肝肾不全、免疫缺陷及血液系统疾病者；④眼部手术史或3个月内输血史；⑤服用过干扰HbA1c检测结果的药物，如糖皮质激素等。其中T2DR患者60例，纳入T2DR组，单纯T2DM患者30例，纳入T2DM组。

1.2方 法

1.2.1研究资料和生化指标：专人收集T2DM患者性别、年龄、身高、体重、体质量、体质量指数(BMI)、T2DM病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血清白蛋白(ALB)、空腹血糖(FBG)、HbA1c、FA。BMI=kg/m2，GG=HbA1c实测-HbA1cFA预测，HbA1cFA预测根据回归方程得到。采集T2DM患者次日空腹静脉血，提取血清后使用AU2700全自动生化仪(日本Olympus)检测CREA、BUN、UA、ALB、FBG，高压液相色谱仪(美国Bio-Rad)检测HbA1c，使用硝基四氮唑蓝法检测FA。

1.2.2分组：眼底摄片均由同一眼科医生完成，仪器使用Smartscope EY4免散瞳眼底照相机(芬兰Optomed)，根据DR临床分级标准分为单纯糖尿病组(T2DM，n=30)、糖尿病视网膜病变组(T2DR，n=60)。

2 结 果

2.1HbA1c-FA回归分析：回归方程为HbA1c预测值=4.5+0.01418*果糖胺，直线回归分析结果显示，HbA1c与FA之间有直线回归关系(P<0.05)。

2.2T2DM组、T2DR组一般资料及实验室生化指标比较：T2DM组、T2DR组间BUN、ALB、HbA1c、GG差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 T2DM组 T2DR组一般资料比较

2.3DR多因素logistic回归分析：将单因素分析中有差异的DR影响因素进行多因素logistic回归分析，以DR(是=1，否=0)为因变量，以BUN、ALB、HbA1c、GG等连续变量为协变量，结果显示GG是DR发生的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 DR多因素logistic回归分析结果

2.4GG对DR发生发展的预测作用：以DR为因变量(是=1，否=0)，以GG为协变量，绘制ROC曲线，结果显示GG预测DR发生发展的AUC为0.777，95%CI为0.677～0.858，约登指数为0.450，临界值为-0.512，敏感度、特异度分别为66.67%、78.33%，Z=5.207，P<0.0001。见图1。

图1 GG预测DR的ROC曲线

3 讨 论

中国作为人口大国，T2DM患者人数具全球首位，T2DM控制不佳会导致全身多器官病变，包括微血管病变、大血管病变、周围神经病变等，继而出现诸多并发症。T2DM患者的生命健康不仅受到T2DM恶化的影响，还受到T2DM并发症的影响，其中以慢性并发症最为常见，T2DM慢性并发症的发生会导致患者致死、致残率显著增加。目前DR已经是全球居民失明的主要原因之一，HbA1c作为公认的血糖控制评估金标准，对T2DM诊疗具有重要指导意义，但保持良好的HbA1c水平是否会延缓T2DM慢性并发症的发生，目前并不明确。早期研究表明高HbA1c与低HbA1c均会增加T2DM患者死亡率，血糖控制并不会影响医疗干预结果，近期有报道指出血糖控制较佳的T2DM患者DR进展明显更快，但血糖控制良好与的血糖控制一般的T2DM患者DR进展程度相似，以上结论说明了良好的HbA1c水平可以降低T2DR发生率，但缺乏个体精准性，T2DR的发生还受到除HbA1c以外的其他因素影响[6]。

FA血浆中的蛋白质和葡萄糖在非酶糖化反应下产生的高分子物质，T2DM患者体内FA会大量产生，浓度与血糖水平呈正相关，并且FA不受血糖影响，可以准确反映近期T2DM患者血糖水平，尤其是对血糖波动较大的T2DM患者，可以起到准确的临床指示作用。邱海元[7]报道FA对妊娠期糖尿病具有高度预测价值，证实了FA的临床指导意义。GG是由FA预测的HbA1c与实际HbA1c之间的差值，为糖基化速率不同导致，HbA1c实际反映的是胞内蛋白质的糖基化进程，而FA反映胞外蛋白质的糖基化进程，一旦细胞内外葡萄糖浓度有差异，则导致糖基化速率不同，因此产生GG。既往研究发现FA与HbA1c呈线性相关，本研究得出FA与HbA1c呈正相关性，并对可能影响DR的临床因素进行分析，发现T2DR的患者BUN、HbA1c、GG均高于T2DM患者，ALB低于T2DM患者，提示了BUN、ALB、HbA1c、GG与DR发生密切相关，段春文等[8]也报道BUN、HbA1c是DR的独立危险因素。T2DR属于微血管病变，BUN是反映肾小球滤过功能的指标，说明肾小球血管出现病变，有报道显示糖尿病肾病与DR具有相关性，二者常作为合并症出现，互相影响，因此BUN可能诱发DR[9]。汤春梦等[10]指出HbA1c对DR有明确指示作用，HbA1c水平越高对微血管的损伤就越严重，侧面说明降低HbA1c水平可能会减少DR发生率，而GG与HbA1c水平一致，作用相当，GG越高则表明HbA1c水平越高，会增加T2DM患者DR发生率。ALB在维持机体代谢运输、营养方面起着重要作用，T2DM患者代谢异常，会导致ALB降低，柳杨青等[11]也指出T2DM患者ALB水平显著低于健康人群，ALB降低后血管渗透压出现异常，损伤周围微小血管，因而加剧DR。进一步对DR进行多因素logistic回归分析，结果显示仅GG是DR发生发展的独立危险因素。Hsing等[12]也发现GG是反映DR的重要指标，与DR病变进展密切相关，与本研究结果相似。发生糖基化的各种物质最终会形成稳定的终产物，该物质会诱发炎症、氧化应激反应，是促进T2DM并发症的主要机制，而高GG会导致机体产生更多的糖基化终产物，并发症患病风险急剧增高，这也解释了为什么血糖控制良好的T2DM患者仍会发生T2DM并发症[13]。降低GG可以有效延缓DR发生。另外，本研究还探究了GG对DR的预测价值，ROC结果显示GG预测DR发生发展的AUC为0.777，提示了GG对DR具有一定预测价值。本研究为小样本研究，研究时间有限，因此结果有所偏倚，拟在后续开展大样本、长时间的前瞻性研究，验证研究结果。

综上所述，通过GG可以筛查出血糖控制良好但仍具有较高DR风险的患者，降低GG有助于对DR进行早期干预，继而降低DR发病率。