硬纤维瘤治疗策略的变化及新进展*

李舒 综述 方志伟 审校

硬纤维瘤又称侵袭性纤维瘤、韧带样纤维瘤、纤维瘤病，是一种罕见的单克隆纤维母细胞增殖的肿瘤。该病在2020年世界卫生组织（WHO）第五版软组织肿瘤分类中，归于中间性（局部侵袭性）的成纤维细胞/肌成纤维细胞性肿瘤。该病呈局部侵袭性生长，临床过程多变，可持续生长，或者长期稳定，也可自发消退。该病是交界性肿瘤，其侵袭性生长的特性导致其术后容易复发，但极少恶变，不会转移。这一特点决定了硬纤维瘤不是恶性肿瘤，是做出治疗决策时的根本依据。该病年发病率约5～6 例/百万例，好发于女性，发病高峰为30～40 岁[1]。硬纤维瘤可引起疼痛或肢体功能障碍，特别是儿童患者，多因反复手术或肿瘤进展导致残疾。硬纤维瘤偶尔也可致命，临床可以见到发生于腹膜后或纵隔部位的硬纤维瘤当肿瘤过大时，可能压迫重要脏器或带来并发症导致患者死亡。该病因生物学行为、临床特点、治疗理念特殊，在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中均为单独讨论，近十年，该病的治疗理念发生了巨大改变，越来越趋向于保守治疗。本文对硬纤维瘤治疗理念的变化及新的进展进行综述。

1 治疗时机的选择

硬纤维瘤治疗时机的选择至关重要。传统的观点认为一经诊断，即应及时治疗。但硬纤维瘤生物学行为及临床过程多变，可持续生长，也可长期稳定，甚至自发消退。Tsukamoto 等[2]认为80% 的硬纤维瘤患者肿瘤都能自发消退或稳定。Gounder 等[3]发现50%～60%的硬纤维瘤患者在诊断后肿瘤并无进展，20%～30% 的硬纤维瘤患者甚至可能在初次进展后出现肿瘤的自发消退。Schut 等[4]专门设计实验，对105 例非腹腔硬纤维瘤患者进行3年的监测，在监测过程中，32%患者肿瘤稳定，28%患者肿瘤消退，40%患者肿瘤进展，只有约30%患者需要转入积极的治疗。因此目前的观点认为对于硬纤维瘤，不论原发还是复发，一线治疗是积极的监测[5]。监测期可长达1～2年，监测期间观察到2 次肿瘤进展，甚至若临床情况允许，连续3 次进展才考虑治疗。若肿瘤长期稳定甚至自发消退的话，可以一直观察。硬纤维瘤协作组提出了针对硬纤维瘤的诊治流程，见图1[5]。治疗时不能仅考虑影像学上肿瘤进展这项单一指标，还需综合考虑有无临床症状和肿瘤是否位于危险部位。如位于胸腹盆腔的硬纤维瘤，往往不易察觉，且体积较大，更容易压迫重要脏器引起临床症状甚至出现严重并发症，故此部位的硬纤维瘤在治疗时机及方案的选择上，相较四肢躯干的硬纤维瘤更为积极。

图1 硬纤维瘤协作组：硬纤维瘤治疗路径[5]

监测期间一般建议采用增强核磁进行监测，不仅因为核磁对软组织分辨良好，而且有研究[6]显示，基线期的高T2 信号强度与远期肿瘤的进展率相关。

2 治疗策略

随着对硬纤维瘤认识的深入，近十年来该病的治疗策略发生较大变化，具体表现在手术与放疗地位的下降及药物治疗地位的提高。

2.1 手术治疗策略的变化

按照传统的观点，硬纤维瘤的一线治疗应为手术治疗，但目前观点较传统观点有较大变化。日本骨肿瘤协作组回顾了2015年及2018年治疗的硬纤维瘤患者情况，发现手术治疗的患者比例由2015年的24%降至2018年的12%[7]。Sobczuk 等[8]回顾了单中心1999年1月至2018年12月363 例患者，53.7%的患者接受手术治疗，38.3% 的患者采取保守观察[伴或不伴非甾体类消炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治疗] 的方法，43.2% 的手术患者肿瘤复发，42.6%的保守观察患者肿瘤进展，5年的无事件生存率（event-free survival，EFS）在这两组分别为60% 和55%，差异无统计学意义。在手术患者中，术前未活检患者及腹壁外硬纤维瘤患者预后更差。此项回顾性研究发现，保守观察和手术治疗的效果差异较小，因此可以在大概一半的患者中避免不必要的手术，特别是当肿瘤位于如四肢等手术切除困难的部位。Cuomo 等[9]回顾了7 个中心的388 例患者，分为手术组、观察组和保守治疗组。发现手术组患者术后的复发率和观察组患者的进展率差异较小，因此硬纤维瘤患者选择观察更为合理，当肿瘤进展或疼痛的情况下再考虑手术。Tsukamoto 等[10]比较了接受保守观察或药物治疗的硬纤维瘤患者与接受手术或手术联合放疗硬纤维瘤患者的临床预后与功能，回顾的99 例患者中，发现两组间EFS 差异无统计学意义，同时发现局部复发率与切缘情况无关。其认为对于硬纤维瘤患者，手术治疗并不优于保守观察或药物治疗。近来越来越多的学者认为手术并不是硬纤维瘤合适的首选治疗方案。

硬纤维瘤协作组认为只有腹壁的硬纤维瘤首选手术[5]。此建议遵循的原则是手术治疗应该容易达到R0 切除，同时也不会带来大的并发症。目前硬纤维瘤协作组提出的治疗路径和NCCN 指南（2022 版）的治疗建议，均将硬纤维瘤根据部位分为4 组：腹壁组、腹膜后及腹盆腔组、四肢束带区胸壁组、头颈部及胸腔组。从外科的角度出发，位于腹膜后及腹盆腔的硬纤维瘤，往往因较大及侵袭性生长，需要联合脏器切除才能达到R0 切缘，所以会造成脏器缺失的较大创伤。头颈部、四肢、束带区（如肩胛带、腹股沟区、腘窝等）的肿瘤，往往紧邻甚至侵犯重要血管神经，R0 切除会导致血管神经受损。而胸壁、胸腔的硬纤维瘤，往往侵犯肋骨、肺部甚至心包，R0 切除需要进行创伤较大的胸壁重建、肺叶切除等。而只有腹壁，既比较容易达到扩大切除，同时腹壁缺损的修复也比较容易且创伤不大。总之，医师在手术治疗前，需评估手术的复发率与并发症，只有评估为复发率低且并发症小的硬纤维瘤患者才应进行手术治疗。

对于手术患者，应该尽量追求切缘阴性，但不能为了盲目追求切缘阴性，而造成外观及功能的巨大损失。硬纤维瘤协作组认为即使出现了切缘阳性的情况，也不需要再次扩切或辅助放疗。当预期手术可能会出现切缘阳性的情况，应优先考虑非手术方案[5，11]。

2.2 放射治疗策略的变化

如上所述，目前对于硬纤维瘤术后已不建议进行辅助放疗。有研究显示，虽然术后放疗的复发率似乎更低，但是单纯手术组和手术联合放疗组间差异并无统计学意义，而联合组的并发症会更多[12-13]。另一项研究也显示放疗似乎只能推迟复发时间，而不能降低复发率[14]。此外，硬纤维瘤患者中很多是年轻人或者儿童,放疗对此类人群可能会造成一定的迟发并发症，主要包括肢体挛缩、生长障碍、继发肉瘤变等。Rutenberg 等[15]研究显示，放疗后的局部控制率在不同年龄存在差异：年龄＜18 岁的患者仅为20%，而18～30岁的患者则可达63%；且出现包括病理骨折、疼痛、肢体活动范围受限并发症的概率达40%。因此，放疗对于年轻硬纤维瘤患者的疗效尚不明确，并发症风险较大，对此类人群选用放疗应慎重。硬纤维瘤协作组建议放疗的适应证是药物治疗不可行或效果不佳以及老龄患者。此前NCCN 指南（2019 版）中推荐术后辅助放疗剂量为50 Gy，单纯放疗剂量为56～58 Gy。

2.3 药物治疗方案的选择

不论是硬纤维瘤协作组还是NCCN 指南（2022版），均未提出不同药物治疗方案选择顺序的建议。因为硬纤维瘤的低发病率，导致硬纤维瘤的药物治疗，缺乏强有力的循证医学证据。但从降低药物不良反应的角度考虑，可以遵循从低毒性药物至高毒性药物循序渐进的选择。硬纤维瘤协作组给出了一个“五维度”模型以指导药物选择[5]，需要综合考虑：证据级别、客观反应率、无进展生存率、给药的便利性和不良反应五个因素，制定药物治疗方案。

常用的靶向药物包括伊马替尼、索拉非尼、培唑帕尼，常用的化疗药物包括甲氨蝶呤联合长春新碱/长春瑞滨及以蒽环类药物为基础的药物。

2.3.1 伊马替尼 伊马替尼是最早用于硬纤维瘤的靶向药物。Chugh 等[16]报道51 例不可手术的硬纤维瘤患者接受伊马替尼治疗，剂量为300 mg 每天2 次，1年无进展生存率（progression-free survival，PFS）为66%。Penel 等[17]报道40 例不可手术的硬纤维瘤患者接受伊马替尼治疗，初始剂量下降为400 mg/天，1年PFS 为67%，2年PFS 为55%。国内伊马替尼治疗硬纤维瘤的研究数据[18]与国外研究相比，PFS 稍低，6 个月PFS 为63.5%，1年PFS 为48.9%。

2.3.2 索拉非尼 Gounder 等[19]回顾了26 例硬纤维瘤患者接受索拉非尼治疗的数据，用法是每天口服400 mg，并根据毒性进行剂量调整。中位治疗时间为6（2～29）个月，6 例患者部分缓解（partial response，PR），17 例患者疾病稳定（stable disease,SD），1 例患者疾病进展（progressive disease，PD）死亡。本研究认为索拉非尼对于韧带样型纤维瘤病的疗效值得进一步设计随机对照试验以研究。2018年，索拉非尼治疗硬纤维瘤的Ⅲ期临床试验数据发布[3]，该研究共纳入87例患者，50 例患者接受索拉非尼治疗，37 例患者接受安慰剂的治疗，剂量依然为每天口服400 mg，客观缓解率（objective response rate，ORR)为33%，索拉非尼组1年的PFS 为87%，安慰剂组同样观察到20%的患者出现自发消退，安慰剂组1年的PFS 为43%。常见不良反应包括皮疹、高血压、乏力、疼痛。作为目前证据级别最高的研究，2022年的NCCN 指南中索拉非尼被作为1 类推荐。

2.3.3 培唑帕尼 培唑帕尼是第一个获批软组织肉瘤适应证的靶向药，2019年公布了培唑帕尼在硬纤维瘤中的Ⅱ期临床试验的数据[20]，48 例患者接受培唑帕尼每天800 mg 治疗，对照组则接受甲氨蝶呤联合长春新碱的治疗，6 个月PFS 为82%，ORR 则与索拉非尼治疗结果接近。

2.3.4 甲氨蝶呤联合长春碱类药物 甲氨蝶呤联合长春碱类药物是经典的硬纤维瘤化疗方案。Li 等[21]研究显示，71 例患者接受长春瑞滨联合小剂量甲氨蝶呤的化疗，疾病控制率（disease control rate，DCR）为87.3%，ORR 为35.2%，2、3、5年PFS 分别为79.9%、68.4%和36.3%。而此前培唑帕尼Ⅱ期研究中[20]，对照组采用甲氨蝶呤联合长春新碱的方案，6 个月的PFS 为50%。疗效差别的原因可能在于甲氨蝶呤给药方式的不同，虽然二者每个周期的甲氨蝶呤总剂量接近，但是培唑帕尼Ⅱ期研究的甲氨蝶呤是每周给药1 次，而Li 等[21]的研究里是每天小剂量持续给药。

2.3.5 蒽环类药物 蒽环类药物是软组织肉瘤化疗的基石。Garbay 等[22]发现在对硬纤维瘤患者进行不同方案的化疗时，蒽环类药物为基础的化疗反应率更高。从20世纪90年代起，已有基于多柔比星的单药或联合方案用于硬纤维瘤化疗的报道。因为多柔比星脂质体对于心脏的毒性更小，而且硬纤维瘤患者发病年龄低的原因，近年越来越趋向于使用多柔比星脂质体代替多柔比星治疗硬纤维瘤。2004年之后，陆续有关于多柔比星脂质体治疗硬纤维瘤的个案报道，但仍缺乏大宗病例研究。Constantinidou 等[23]2009年报道使用多柔比星脂质体方案化疗治疗硬纤维瘤，剂量为50 mg/m2每4 周1 次静脉输液。11 例患者中4 例达到PR，1 例患者治疗结束后仍观察到肿瘤的持续缩小，11 例患者中7 例达到SD，中位PFS 为14 个月。李舒等[24]报道35 例不可手术硬纤维瘤患者接受多柔比星脂质体联合达卡巴嗪化疗的研究为目前较大宗的相关研究，该研究采用多柔比星脂质体剂量为20～40 mg/m2，DCR 为97.1%，ORR 为28.6%，相较之前研究，虽然ORR 较低，但多柔比星脂质体累积剂量较低，相应的心脏不良作用同样较低。对于硬纤维瘤，增大多柔比星脂质体剂量有可能获得更好的ORR，但是心脏不良作用风险的增加是否值得，需要根据患者具体情况加以评估。

2.3.6 γ-分泌酶抑制剂nirogacestat Nirogacestat（PF-03084014）是一种口服的γ-分泌酶抑制剂，其Ⅰ期临床实验纳入7 例硬纤维瘤患者，其中5 例达到PR[25]。后继的Ⅱ期临床试验纳入了17 例患者，16 例患者接受了评估，其中PR 5 例，SD 11 例[26]。目前该药物的Ⅲ期双盲安慰剂对照临床试验已完成入组，其临床试验数据即将于2022年下半年公布并递交新药上市申请，该药很有可能成为第一个拥有硬纤维瘤适应证的药物。

2.3.7 内分泌治疗与NSAIDs 药物 内分泌治疗与NSAIDs 药物是NCCN 指南（2019 版）的既往推荐治疗药物，但在最新的NCCN 指南（2022 版），舒林酸及其他NSAIDs 药物已不作为首选推荐之一，内分泌治疗亦不在推荐之列，主要是因为这两类药物的相关研究证据级别低，大部分是个案报道。硬纤维瘤协作组的指南[5]指出，因为唯一的前瞻性Ⅱ期临床研究显示NSAIDs 联合内分泌治疗效果有限，因此不推荐用于硬纤维瘤的治疗。

2.3.8 药物疗效的评估 药物治疗期间的疗效评估建议采用增强核磁共振，除了核磁共振对于软组织分辨率强于CT 以外，最新的研究显示核磁共振的一些指标变化可以反映预后。Zanchetta 等[6]发现RECIST 标准检出反应率的比例小于核磁共振上体积及T2 信号的变化，T2 信号的降低似乎能更好地反映症状的改善。Zhu 等[27]等回顾性研究38 例接受伊马替尼治疗的硬纤维瘤患者的核磁特征，发现T1 强化高信号比例大于75%是PFS 的独立预后因素，此类患者中的进展率达78.4%，而＜75%的患者无进展。

2.3.9 药物治疗风险与生育风险的告知 在进行药物治疗决策之前，从前文提到的“五维度”模型[5]出发，与患者进行充分沟通及风险告知是做出决策的重要一步。对于伊马替尼、甲氨蝶呤这类已被广泛使用的药物，已经获得了大量长期的使用经验，其近期及远期不良反应已比较明晰。而对于培唑帕尼、索拉非尼类的靶向药，因其既往使用人群多为晚期恶性肿瘤患者，其生存期有限，除已知的可能引起永久高血压和甲状腺功能减低外，其他长期使用可能引起的远期并发症尚不明确。

生育风险包括两个方面：1）抗肿瘤药物可能引起永久的不孕不育，因此对于育龄期患者需进行充分告知，并建议其于生育门诊进一步咨询。而对于未成年患者，目前尚无好的避免生育风险的办法。2）对于女性患者，怀孕可能引起肿瘤复发或导致肿瘤进展。大部分患者在分娩后肿瘤可能会趋于稳定甚至自发消退，但是对于一些位于危险部位（如胸腹盆腔、颈部）且肿瘤较大的硬纤维瘤患者，若怀孕期间肿瘤进展引起严重症状甚至危及生命，需要提前做好预案。

3 微创治疗新技术的尝试

除了手术、放疗和药物治疗三大传统肿瘤治疗手段以外，还有一些新技术也尝试用于硬纤维瘤的治疗。Zhang 等[28]回顾了111 例接受海扶刀（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound ablation，USg-HIFU）治疗的硬纤维瘤患者，111 例患者共有145 个病灶，98.6%的经治病灶都无严重不良反应，所有经治病灶均出现了无灌注区，治疗3 个月后肿瘤体积缩小率为36.1%±4.2%，该研究者认为USgHIFU 消融可作为硬纤维瘤的一种无创且易于重复的局部治疗手段。Mandel 等[29]比较了经皮冷冻消融和手术治疗硬纤维瘤的效果，冷冻组22 例患者，手术组33 例患者，2年的无复发率分别是59% 和71%，两组差异无统计学意义。肿瘤＞5 cm、年龄＜25 岁、复发肿瘤患者是消融后复发的危险因素。Martínez-Martínez 等[30]回顾了2010年至2019年9 例硬纤维瘤患者接受12 次微波消融，肿瘤体积平均缩小70.4%，88.9%的患者生存质量均得到了改善。

4 结语

综上所述，硬纤维瘤的治疗策略越来越趋向于保守，这不仅体现在药物治疗地位的提高，手术、放疗地位的下降，更体现在密切监测作为一线治疗策略，取代了以往的确诊即治疗的理念。但是硬纤维瘤的治疗中仍存在许多亟待解决的问题，包括不同药物治疗方案的选择顺序，预后相关指标的探索，除手术外其他局部治疗手段的选择等，均需要进一步设计高质量的临床试验进行研究。