专家点评

罗伟池 周清

自2019年帕博利珠单抗在中国获批NSCLC 一线治疗的适应证后，越来越多PD-1/PD-L1 抑制剂在中国获批上市，以ICI 为代表的免疫治疗正式改写了中国晚期肺癌的治疗格局，ICI 已被证实能使部分晚期肺癌患者获得长期获益。然而随着越来越多ICI 的临床应用，出现了部分患者无法从免疫治疗获益，或者部分患者在有效应答后的一段时间内发生肿瘤复发的现象。早在2020年便有学者将此现象列为肿瘤免疫治疗的十大挑战之一。因此，ICI 治疗的耐药已经成为临床治疗面临的重要问题。

本篇综述是Antonio 等在2022年2月于Journal of Clinical Oncology 上发表的，其中按当前癌症免疫治疗学会的共识将ICI 耐药分为原发性耐药、继发性耐药与全因停止治疗后进展3 种不同情况，以及对ICI 的耐药机制分为内源性和外源性2 种情况进行简述，即内源性机制可能因为免疫调节功能的基因构成或突变，导致新抗原表达和识别减少，T 细胞激活受损；外源性机制则可能与TME 有关。同时，本文系统详细地汇总了目前在肺癌中ICI 预防和减少耐药的新治疗策略，包括ICI 联合免疫共抑制剂或免疫激动剂、VEGF 靶向药、细胞因子、TIL 疗法、以及其他靶向TME 药物。

然而正如文章所述，目前大部分针对ICI 耐药的新治疗策略的联合作用机制并未完全清楚，这将导致正在研发的疗法能否成功均存在未知性。这种说法并不是空穴来风，如文中列举的CANOPY 系列试验。试验药物canakinumab 在针对炎症性动脉粥样硬化的CANTOS 试验中意外发现可降低肺癌发生率和死亡率，而canakinumab 可与IL-1β 高亲和结合来阻断相关炎症信号，可减少免疫抑制，因此推测可发挥抗肿瘤作用。基于此启动的4 项针对NSCLC 的Ⅱ/Ⅲ期临床试验CANOPY 系列，目前已有2 项试验证实canakinumab 未能改善晚期NSCLC 患者获益。TIGIT 抑制剂tiragolumab 最近两个针对肺癌的Ⅲ期临床试验也以失败告终。上述结果提示，深入探索并明确联合治疗的确切机制，可能是未来开展临床试验前的必要条件。

尽管如此，并不需要过分悲观。陈列平教授作为通讯作者在2022年6月于Nature Reviews Drug Discovery 上发表了观点文章，深入详细地讨论了当前免疫治疗的耐药成因。尤其是文中提到，基于PD-L1和TIL 的状态可将肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）分为以下4 种：PD-L1-/TIL-（Ⅰ型）、PD-L1+/TIL+（Ⅱ型）、PD-L1-/TIL+（Ⅲ型）、以及PD-L1+/TIL-（Ⅳ型）。除Antonio 等提到的治疗策略外，还可使用ICI 联合局部治疗来改变TIME，如放疗和溶瘤病毒局部给药等方案，使免疫耐药情况发生改变或逆转，但必须注意上述疗法仍处于前沿探索阶段，未能直接用于临床。通过TIME 分类能够更好地了解免疫耐药的机制，从而能更精准地指导新治疗策略的研发。

除了基础机制研究外，在临床研究或治疗实践中亦应重视生物标志物的检测与探索。目前在NSCLC的免疫治疗中除PD-L1 及TMB 以外，尚未有共识需要检测其他生物标志物。未来对于生物标志物的检测趋势可能呈现“模型化”，而不是单一的，如PIONeeR 研究（NCT03493581）所示。通过生物标志物的免疫治疗疗效预测，再结合耐药机制的深入研究，使现行的免疫治疗方案精准化或许是更可行的途径。

总之，ICI 的耐药问题仍存在诸多挑战，但相信随着ICI 耐药机制的深入了解，以及相应的治疗策略和药物研发，克服免疫耐药的治疗方案将会拨云见日。