丙戊酸相关药物基因遗传多态性与癫痫治疗效果关系的研究进展

周 慧, 曾 敏, 陈 静, 李银萍

(四川大学华西医院神经内科, 四川 成都 610041)

癫痫是以大脑神经元突发性异常放电引起的脑部非传染性慢性疾病,患者表现为突然发生的惊厥行为。目前认为,癫痫的发生与产前或围产期脑损伤、头部创伤、先天性异常等有关,但具体机制目前尚不明确[1]。丙戊酸是治疗癫痫的主要药物,可有效缓解患者临床症状,且其治疗疗效已在临床上得到了广泛认同[2]。但有研究显示,丙戊酸治疗不同癫痫患者的临床疗效存在差异[3],经研究证实,这主要与丙戊酸代谢异常及其所引起的不良反应有关[4]。而有报道发现,基因在丙戊酸代谢等过程中有着较为重要的作用[5]。基于此,本文对丙戊酸相关药物基因遗传多态性与癫痫治疗效果关系进行了总结分析。

1 癫痫概念

癫痫俗称羊癫风,是由多种因素引起的神经元异常放电导致的脑部慢性疾病,其在脑部疾病中发生率仅次于脑血管疾病,患者主要表现为短暂性意识或直觉丧失以及运动、感觉或其他认知功能紊乱等症状,严重时可伴有大小便失禁。流行病学显示,我国癫痫患者的数量在600万以上,其发病率约为0.5%。临床资料显示癫痫患者往往存在不同程度的焦虑、抑郁等心理疾患[6]。且有报道发现,癫痫可增加患者过早死亡风险[7]。

2 发病及治疗现状

2.1发病机制:近年来研究表明,癫痫的发生与神经递质分泌、接触传递等功能障碍有关[8]。离子通道是跨细胞膜蛋白质,通道基因突变可改变电压门控状态,从而改变离子通道的关闭、开放、激活、失活等功能,产生离子流变化,最终促使神经元兴奋性异常,而导致癫痫的发生。γ-氨基丁酸是一种配体门控的氯离子通道,也是一种神经递质,其受体被激活后可打开氯离子通道,增加神经细胞膜氯离子通透性,引起突触后膜超级化,阻止调控神经元过度放电,进而可引发癫痫。有报道指出,癫痫与兴奋性及抑制性递质表达失衡有关,神经递质的生成、灭活及受体表达异常均可引起神经元异常及大脑过度放电[9]。星形胶质细胞对神经元有较好的保护作用。临床有较多研究证实,星形胶质细胞具有谷氨酸转运功能,可保持细胞外低水平谷氨酸,防止慢性谷氨酸神经毒性作用[10]。有报道指出,谷氨酸浓度在癫痫的临床治疗中有着重要作用[11]。卢应梅等[10]研究发现,癫痫患者存在星形胶质细胞增生肥大、胞核移位等现象,且其在电镜下观察发现,细胞胞质中线粒体、内质网、胶质纤维等内容物较多,可影响细胞正常生理功能。相关报道指出,免疫异常对癫痫具有重要的致病意义[9]。有研究人员对癫痫患者机体免疫系统相关指标进行检测,发现阵挛性发作癫痫患儿血清IgA水平显著下降,提示患儿存在免疫功能降低现象,且其循环免疫复合物升高也与癫痫的发生有关[12]。

2.2治疗现状:目前癫痫的治疗以药物、手术及电刺激治疗为主。

2.2.1药物治疗:近年来,药物治疗仍是癫痫的主要治疗方式。丙戊酸多用于治疗全面性癫痫,但因具有体重增加等副作用,对于部分存在禁忌证的女性患者应谨慎使用。苯妥英钠治疗疗效与卡马西平相似,但其具有较为明显的慢性毒性作用,在临床上应用较少。

2.2.2手术治疗:临床上对于2年以上抗癫痫药物后抗癫痫药物已达到患者所能耐受的最大剂量时,可给予颞叶前部切除术、低功率电凝皮质热灼术治疗。既往报道指出,部分难治性癫痫患者经手术治疗可达到较好的治疗疗效[3]。

2.2.3电刺激治疗:电刺激治疗也是癫痫的临床常用治疗方法,部分难治性癫痫患者虽经手术治疗可获得较好的疗效,但并不是所有患者均可找到单一的局灶性病灶,且神经组织一经切除是不可再生的,可能会导致患者神经功能缺损[13]。迷走神经刺激术治疗癫痫被证实可有效改善患者临床症状。迷走神经是人体最长的神经之一,可影响语言、吞咽等功能。相关研究指出,该治疗方式可使神经通路及神经化学物质改变,而产生抗惊厥作用[14]。有学者对癫痫患者给予迷走神经刺激术治疗,发现该治疗方法没有记忆力损害等抗癫痫药物常见的不良反应,患者治疗时的耐受性较高。脑深部电刺激术是治疗运动障碍性神经系统疾病的一种常见电刺激治疗方法,可对脑部特定位置埋置电极,然后通过调节电压、频率等参数,以起到治疗效果[13]。

3 丙戊酸对癫痫的治疗疗效

丙戊酸是治疗癫痫的常用药物,为二丙基乙酸类抗癫痫药,对多种类型癫痫发作均有较好疗效。既往报道指出,在对神经性头痛等脑部疾病中也有一定的治疗效果[15]。而相关报道指出,对部分癫痫患儿给予丙戊酸单药治疗,难以取得较好的治疗效果,故需给予药物联合治疗[14]。有研究对拉莫三嗪及其与丙戊酸联合治疗对癫痫患儿的临床治疗进行随笔分析,发现联合治疗的治疗总有效率优于单药治疗[16]。对于丙戊酸治疗疗效欠佳的患者给予拉莫三嗪联合治疗,可进一步提高治疗疗效,拉莫三嗪可抑制病理性谷氨酸释放,其与丙戊酸钠联合治疗,可起到协同作用,进而起到提高治疗疗效的作用。另外,研究显示,丙戊酸联合卡马西平治疗可减轻患儿认知功能障碍,但卡马西平所引发的不良反应发生率较高,故需谨慎使用[17]。

4 丙戊酸相关药物基因多态性与癫痫治疗效果关系

丙戊酸是易透过血脑屏障的非镇静性的一线广谱抗癫痫药物,可抑制γ氨基丁酸转化酶活性,使得神经递质γ氨基丁酸水平升高,而发挥抗惊厥作用。但相关报道指出,部分癫痫患者经丙戊酸治疗仍难以达到痊愈的治疗效果[3]。近年来,有研究显示,miRNA基因单核苷酸多态性可影响miRNA表达及下游靶基因功能,可影响疾病的发生及相关药物的治疗疗效[5]。

miRNA可介导调节神经元凋亡等生理过程,进而能参与癫痫的发生发展过程。丙戊酸口服吸收较快,且生物利用度高。临床资料显示,丙戊酸对癫痫的治疗窗较窄,仅有效血药浓度在50～100ug/mL时可起到较好的治疗疗效。既往有研究发现,丙戊酸在体内的血药浓度与患者机体内环境及遗传代谢有关[4]。既往研究指出,MIR5090 rs3823658位点与丙戊酸治疗疗效相关,该位点基因突变可通过降低miR-5090表达及与靶基因的结合能力,导致脑内星形胶质细胞能量代谢异常,而影响丙戊酸抗癫痫治疗疗效[2]。其报道还发现,MIR8063 rs7183051位点可通过调节miR-8063水平调控脑组织炎症反应,而影响耐药性癫痫的发生。

4.1基因多态性与丙戊酸代吸收途径的关系:丙戊酸是一种短链脂肪酸,在小肠内被FABP吸收,而FABP2 163基因GG型可影响患者丙戊酸有效浓度,进而影响治疗疗效。

4.2基因多态性与丙戊酸代谢酶的关系:药物在人体肝脏的代谢包括两个代谢过程,丙戊酸主要在肝内代谢,主要通过阔线粒体β-氧化途径及肝细胞色素P450等代谢途径。①目前临床上已发现30多个CYP亚型,主要分布于内质网和线粒体内膜伤,存在高度遗传多态性及种族差异,参与了绝大多数药物的代谢。研究表明,CYP2C19等参与了丙戊酸的代谢过程[18]。CYP2C19位于人类第10号染色体上,既往报道发现,CYP2C19突变可导致酶活性降低,影响丙戊酸代谢,从而导致血药浓度出现个体差异[19]。亦有报道指出,对CYP2C19、CYP2A6等基因型进行检测,然后根据基因型给予不同的剂量治疗,可使得患者达到最佳血药浓度,在保证患者能得到较好的治疗疗效的同时,也能避免因药物浓度过高而引发的药物毒性反应[18]。②UGT是人体中药物体内Ⅱ相生物转化的关键酶,广泛分布于机体各组织中,在肝脏中酶活性最高。近年来,有研究发现,UGT1A6 541A基因AA型患者丙戊酸血药浓度较高,对导致该结果出现的原因进行分析,发现UGT1A6的基因突变可导致酶活性增强,提高丙戊酸代谢速率,使丙戊酸进行机体后难以达到有效血药浓度[20]。

4.3转运基因多态性与丙戊酸血药浓度的关系:机体耐药是影响丙戊酸药物浓度及治疗疗效的影响因素,临床资料显示,癫痫的选择不具有选择性,提示其耐药的发生或与药物转运有关[20]。耐药患者血脑屏障转运蛋白表达增加,可导致药物排出量增加,而使得靶区浓度降低。P糖蛋白由多药耐药基因1编码,位于ABCB1基因7号染色体长臂上,是一种由ABCB1编码的阔膜转运蛋白,其在血管内皮细胞及实质细胞上表达,可通过影响AEDs透过血脑屏障的渗透性,来改变丙戊酸的血药浓度,提示其在癫痫及神经系统疾病的临床治疗中扮演着重要作用。

4.4基因多态性与不良反应发生情况的影响:丙戊酸为广谱抗癫痫药物,患者治疗时的耐受性较好,但部分患者在治疗期间出现肝脏毒性、骨代谢紊乱等严重不良反应。①肝毒性是丙戊酸治疗的主要不良反应,相关研究指出,丙戊酸所引起的癫痫患儿严重肝毒性风险显著高于成人[6]。丙戊酸可经CYP450代谢生成肝毒性物质,能抑制线粒体β-氧化,影响线粒体功能,而加重机体氧化应激,进而可导致患儿出现肝功能异常。既往有报道指出,丙戊酸不良反应的发生也与患者个体相关基因遗传多态性密切相关[18]。而有研究指出,丙戊酸引起肝毒性的原因可能是由于解毒和抗氧化酶遗传缺陷而致[2]。有学者对不同癫痫患者经丙戊酸治疗时肝脏功能的差异进行分析,发现CAT C-262T携带者出现肝功能异常风险远高于其他基因型患者[21]。有研究分析了CYP2C19基因型与丙戊酸治疗时不良反应发生情况的关系,结果显示该基因多态性患者的丙戊酸代谢能力较大[19]。这几项研究显示,可通过检测基因多态性来预防丙戊酸引起的肝功能不全。②高氨血症是丙戊酸肝毒性的主要表现,主要与尿素循环的酶罕见基因突变有关。有报道指出,CPSI 4217位点C基因型与丙戊酸诱导高氨血症有关,且其研究表明,在亚洲人群中该基因位点突变与高氨血症无关。故后期需进行进一步探索[22]。③丙戊酸治疗过程中可出现体重增加现象。国外有研究人员对过氧化物酶体增殖物激活受体γ中四个SNP基因多态性患者治疗后体重增加情况进行分析发现,CD36 rs1194197 C等位基因等被认为为丙戊酸诱导肥胖发生的保护因素[23]。CYP2C19在临床相关药物的生物转化中发挥着重要作用,而这些内源性化合物是人类食物摄入及能量平衡的调节因子,提示其或也与体重增加有关。文献显示,接受丙戊酸治疗的患者BMI值变化与CYP2C19基因纯合子有关,而该基因不同基因型男性患者的BMI值对比无显著差异,表明该基因多态性或仅与女性患者体重增加有关[19]。

5 总 结

丙戊酸是治疗癫痫的主要药物,其在不同个体的表现存在较大的差异,目前认为,基因多态性在丙戊酸发挥治疗效果中起重要作用。已有较多研究证实,基因可通过影响丙戊酸吸收、代谢等途径来影响临床治疗效果[18,19]。而通过分析丙戊酸相关药物基因多态性,有助于探究个体在治疗癫痫疗效及其安全性方面的差异,可利于探究选择更为准确的治疗剂量,为后期指导癫痫患者丙戊酸合理使用奠定了良好的基础。