远程检查与现场检查结合的检查模式经验分享及建议

2023-03-11韩莹

中国食品药品监管 2023年1期

关键词：检查员远程药品

韩莹

山东省食品药品审评查验中心

孙利民

山东省食品药品审评查验中心

董继红

山东省药品监督管理局区域检查第三分局

朱海升

山东省药品监督管理局区域检查第三分局

曾琨＊

山东省食品药品审评查验中心

2020年以来，新冠疫情对药品监管机构实施现场检查计划造成很大干扰。为应对这一突发公共卫生事件，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和欧洲药品质量管理局（EDQM）等国外药品监管机构纷纷出台相关远程检查指南。在我国，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称国家药监局核查中心）开展了进口药品远程非现场检查试点工作。山东省食品药品审评查验中心针对这一新的检查模式进行了一系列可行性探索，旨在确保药品监管部门对药品合规性的持续核查，保障公众健康。

1 远程检查开展情况

1.1 国外相关指南

2020年10月，EMA 出台了《GMP/GDP 和PMF 远程评估指南》（Guidance Related to GM P/GDP and PMF Di stant Assessments）[1]，介绍了远程检查的可行性评估、准备以及实施的详细流程；2021年4月，FDA 发布了《COVID-19 突发公共卫生事件期间药品生产和生物研究监督设施远程交互评估》（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency）[2]，介绍了远程检查的范围及考虑因素、准备、实施、结论、检查承诺及时限；EDQM 分别于2021年7月和2022年2月发布了《新冠疫情期间EDQM 和实时远程GMP 检查的API 生产商: 克服逆境的创新》（EDQM and Realtime Remote GMP Inspections of API Manufacturers During the COVID-19 Pandemic: Innovation Overcoming Adversity）[3]和《EDQM 远程检查：从试点阶段到EDQM 检查体系中的永久要素》（EDQM Remote Inspections:from Pilot Phase to a Permanent Element of EDQM' s Inspection Scheme!）[4]，指出当基于风险评估无法进行现场检查时，通过与现场的实时交互和视频连线，可为GMP 合规性评估提供新的可能性，并且在对远程检查试点阶段取得的结果和成果进行评估后，认为实时远程检查（real-time remote inspections，RTEMIS）方法适合作为原料药生产商监管系统的一个组成部分，且将成为现场检查和基于文档的GMP 评估现有方法的补充方法。

EMA 在其发布的指南中给出了远程检查的定义为：“联盟主管当局的官员根据文件和面谈对场所是否符合欧盟GMP/GDP 原则进行的评估，并有沟通、访问系统、共享和审查文件及其他信息的技术支持，而无需检查员出现在进行评估活动的场所以及通常进行检查的地点。”结合EMA 给出的定义及其他国家和地区发布的指南，可以看出，远程检查是一种检查员不在现场，通过远程沟通、共享等网络技术手段对生产现场及文件资料进行检查的方式。同时，EMA 发布的指南还提到了“有限现场检查（limited on-site inspection）”，即可以在符合当地限制措施的情况下，采用对有关文件进行远程评估和对生产操作、设施、设备进行有限的现场检查相结合的检查模式。

1.2 我国远程检查开展情况

2020年11月23～27日，国家药监局核查中心首次开展进口药品远程非现场检查试点工作，分别对日本和印度的2 个重点进口药品品种的境外生产场地实施远程非现场检查。国家药监局核查中心结合我国药品检查的实际情况，研究制定了《2020年境外检查重点品种非现场检查工作方案》《进口药品生产企业非现场检查工作程序》等制度文件，并聚焦具体品种的质量风险起草了非现场检查工作方案[5]。

2021年12月13日，湖北省药品监督管理局出台了《湖北省药品经营活动非现场检查指南（试行）》，用于确认药品经营活动合规性、药品经营质量管理规范以及社会药房质量和服务管理指南符合性[6]。

1.3 远程检查特点

与现场检查相比，远程检查除了可以在特殊时期确保检查工作得以开展外，还具有减少差旅费用支出、检查员工作地点灵活以及可由多个场地的检查员共同参与线上检查等优势[7]。然而，远程检查也存在一些劣势，如文件准备工作量大，录制视频由于角度、光线等问题画面不清晰或者存在摆拍的可能，需要更长的文件审核时间等，特别是缺乏面对面沟通交流，在一定程度上影响检查结果判定的准确性。

2 远程检查与现场检查结合的检查模式探索

2022年，为统筹疫情防控和药品注册检查任务，减少检查员跨市流动，山东省食品药品审评查验中心与山东省药品监督管理局区域检查第三分局共同探索药品注册检查新模式——借助视频会议、现场连线等信息化手段，让注册检查在线上线下同步开展。这种“线上+线下”的检查方式是对山东省药品生产企业开展的首次探索性远程检查。

此次探索性远程检查的开展面临着诸多挑战，如国内尚未出台有关远程检查的指导原则，检查员尚未接受过远程检查相关培训，并且没有远程检查的经历等。

通过对本次远程检查和现场检查相结合的检查过程的回顾，本文旨在分享该种检查方式的经验，并提出远程检查工作相关建议。

2.1 远程检查准备

2.1.1 监管机构的准备工作

2.1.1.1 借鉴经验，制定程序

山东省食品药品审评查验中心通过参考国内外远程检查相关资料，借鉴业内远程检查经验，研究制定了《药品注册远程/部分远程检查工作程序》，进一步细化整个检查流程，明确检查要点，制定可行性检查方案。

2.1.1.2 质量风险评估，选定试点检查企业

通过对企业进行现场检查历史评估，以及对企业具备的远程检查硬件条件进行评估，选定了本次探索性检查的目标企业。

2.1.1.3 结合检查模式，选派检查员

基于本次检查品种的特点以及企业接受检查的经历，制定有针对性的检查方案，方案明确了重点关注的检查内容。在检查员选派上，结合检查员的专业特点、检查经验以及远程检查和现场检查的检查模式要求，选派驻地监管机构中有GMP 检查经验的2名检查员作为现场检查员，选派在研发和质量管理方面经验丰富的1 名检查员担任线上检查员。

2.1.2 检查员的准备工作

2.1.2.1 熟悉检查品种相关信息

检查员要充分利用企业提交的申报资料，提前熟悉工艺流程、品种特性、工艺特点、生产设备、原辅料特性、共线风险评估等信息，必要时可要求企业提供相关的现场示意图、图纸作为参考，以帮助检查员定位。

2.1.2.2 明确分工，合理安排

检查员应提前熟悉检查方案，明确各自分工，除公共资料（如工艺规程、质量标准等）外，避免对文件资料重复检查，有效提高检查效率。此外，还要根据企业提供的生产计划安排等，明确远程检查内容的时间安排情况，以便企业充分做好现场分组准备，保障不同检查员对企业检查的有序开展。

2.1.3 企业的准备工作

2.1.3.1 文件资料准备

企业需要提前将必要的文件资料扫描成PDF 版本，或提前准备加密的Word 版文件，包括厂区总平面图、生产区域平面图（标明洁净级别、人流、物流）、制水系统、工艺规程、质量标准、质量管理程序等。

2.1.3.2 硬件设施和资源配备

远程检查主要依赖于网络信息技术，为了支持远程检查的开展，企业应具备必要的资源和IT能力，具体如下。

网络配置：企业应安装4G网络或更高带宽的5G 网络，配备足够数量的路由器，确保每个待检查房间都有足够的无线信号强度，尤其要特别注意洁净级别较高的区域，避免现场直播过程中出现卡顿，影响检查进程[7]。

现场直播设备：企业应配备用于视频直播的手机、手持式摄像机等设备，以提供生产操作、设施和设备的实时画面；配备用于外放声音、收音效果好的无线蓝牙音频接收播放器，作为检查员和企业沟通的媒介。设备的选择要经过筛选、现场调试等环节，确保直播画面稳定、清晰，价格高的设备未必合适，每个现场组还要有一套备用设备，防止发生任何设备故障导致检查终止。

屏幕实时共享：企业应将现场使用的电脑系统显示屏幕进行实时共享，或者向检查员提供远程控制计算机化系统的权限。

分组会议室或分组：企业应设置不同检查员与现场之间的单独讨论渠道。

此外，企业还可以配备高拍仪和音频会议系统电话机，用于快速共享临时需要提供的检查资料和举行电话会议。

2.1.3.3 检查前调试

现场直播画面除了应保持稳定、清晰外，还应简洁，重点突出，这就要求画面中最好不要出现超过3～4 人。检查前还需要摄像人员和现场人员提前测试，寻找最佳的取景画面。

在检查开始前，检查员与企业人员还需要就远程检查过程中使用的通信平台提前进行调试，以验证其功能。IT 支持人员应随时快速解决现场可能出现的任何IT 问题。

需要说明的是，如果是飞行检查或有因检查，不能开展检查前调试（演练）。

2.2 远程检查实施

远程检查包括首次会议、检查过程和末次会议。首次会议和末次会议可通过视频会议或电话会议的形式举行，如果条件允许，实施阶段的会议以及现场提问等交流环节都应使用视频会议的形式，这有利于参与检查的人员更好的交流。

检查员需要对生产现场和体系文件进行检查。在检查生产现场时，远程检查员通过视频直播与现场人员进行沟通，对企业人员进行提问，或由现场检查员反馈现场信息，这在一定程度上可防止企业故意遗漏关键检查信息、私自篡改文件等违规行为的发生。体系文件检查可通过企业屏幕共享或远程控制企业计算机化系统等方式实现。屏幕共享往往依赖企业人员对文件进行翻页，为了能有针对性地快速开展检查，检查员要对检查内容有侧重点地进行提问，避免通篇检查，耗费大量时间；同时，文件翻页人员需要对文件内容非常熟悉，以便能快速定位文件内容，节约时间。由于远程检查员与现场人员的互动偶有延时，且进行文件检查时无法感知文件实物，远程检查员在检查过程中要保持注意力高度集中。对于一些必要的需重点关注的文件，不能只依靠现场翻页来核查文件，还需要企业将这类文件的电子版提交至检查机构。

特别是当企业对检查结论出现异议时，一定要让企业提交相应文件的电子版或复印件，由现场检查人员带回检查机构，以利于对检查结论的最终判定。

为了促进远程检查的顺利开展，检查组应在每天检查结束前就检查情况召开内部会议。若在当日检查后发现需要企业提供补充文件、记录等，要将第二天需要检查的有关材料通知企业，以便为企业扫描和提供所需文件资料给予充分的准备时间。

在远程检查期间，若发现严重质量风险，应立即向检查派出机构报告，经派出机构与检查组综合研判后，出具处置措施。在检查过程中需要取证的，可通过录音、录像、录屏等方式进行，并通过远程会议系统确认。

3 远程检查建议

3.1 建立远程检查的可行性评估

检查员应综合考虑检查品种的风险因素、检查企业的风险因素、检查任务类型以及企业具备的远程检查硬件条件、准备情况，充分评估企业是否适用于远程检查的情形。

3.2 采取措施防止违规泄密

虽然屏幕共享在一定程度上规避了企业发送文件泄密的风险，但还是可能存在录屏、录音、对检查过程进行违规录制的情形，因此需要采取一定的措施防止上述违规行为的发生，如与企业签订保密协议等[7]。

3.3 增加检查时间，保证检查质量

由于远程检查员和现场检查人员要进行互动，且文件检查依赖企业人员进行文件翻页，远程检查工作量较大且不如现场检查高效。为保证检查质量，应考虑额外增加1～2 天检查时间，或者额外增加远程检查员1～2 人。

3.4 检查形式多样，充分利用企业资源

远程检查除可通过移动摄像头观看实时画面外，还可以采取观看企业提供的录制视频的方式。对于无菌操作生产等高洁净级别区域，可通过观看企业安装的闭路电视监控检查灌装线上的无菌行为[8]。

3.5 制定检查流程，形成通用模式

3.5.1 根据检查品种剂型特点，制定远程检查材料清单，并提前告知企业，以便企业有针对性地准备文件资料，从而在远程检查期间更快速地提供相关文件。

3.5.2 明确双方沟通要求，确定远程检查通信平台的载体，以及检查员远程控制计算机化系统的载体及其可行性。此外，还必须确保只有参与检查的人员能够使用确定的通信载体，且应每天发出新的会议邀请。检查前需对相关通信设备进行调试，确保检查期间沟通交流顺畅。

3.5.3 告知企业申请远程检查需配置的资源，如设施设备、技术支撑、人员储备调配等，使企业能更好地应对远程检查。

3.6 融合检查资源，选派检查员

在选派检查员时，应综合考虑被检查品种特点、检查员专业特长，选派药品检验、审评等相关专家参与检查。在开展远程检查时，检查员不需要前往检查现场，只需要在固定时间点进行网络连接，这种检查方式更具灵活性，更有利于检查员的选派。在检查前，派出机构应将被检查企业的重点材料交被选派检查员了解和熟悉（可发送电子版），避免盲目检查。