2型糖尿病患者微血管病变与视网膜血管直径的相关性

王 梅， 姜 超， 裴存文， 刘 磊， 段运动

(1.承德医学院， 河北 承德 067000 2.河北省承德市中心医院， 河北 承德 067000)

微血管病变是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者致残和死亡的主要原因，其主要包括糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)等[1]。糖尿病肾病和视网膜病变影响约25% 的T2DM 患者，其常见的危险因素有糖尿病病程、血糖、血压和血脂的控制情况等[2]。视网膜血管可进行无创可视化，为研究人体微循环的早期结构变化提供了一种可靠的手段。目前认为视网膜血管直径的变化是评估糖尿病视网膜病变严重程度的重要参数，并有助于预测疾病的结局[3]。然而，视网膜血管直径在不同微血管病变的差异性尚无明确研究。因此，本研究以T2DM患者为研究对象，应用眼底照相彩图来测量患者眼底血管的直径，探究视网膜血管直径与糖尿病微血管病变的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象:收集2018年至2019年在承德市中心医院住院治疗的T2DM患者213例。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合1999年世界卫生组织T2DM诊断标准；③患者或家属知情同意。排除标准：①不能完成散瞳眼底照相的患者；②屈光间质混浊，眼底照相不清晰；③存在其他视网膜病变的患者，如眼内炎症、黄斑病变、视网膜静脉阻塞等；④近6个月进行过眼部手术，如白内障手术、视网膜光凝术、青光眼手术等；⑤其他类型糖尿病、肾炎、风湿免疫性疾病、重度颈动脉狭窄等。

1.2研究方法:一般资料：通过查阅病历系统记录入组患者的一般资料，包括：年龄、性别、高血压病史、糖尿病病程、吸烟史、血压、身高、体重等，并计算体质量指数(body mass index，BMI)。DN的诊断依据《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》诊断标准[4]，DR的诊断和分期符合2014年我国 DR临床诊疗指南[5]。将213例患者分为无糖尿病微血管病变NC组(94例)，单一糖尿病视网膜病变DR组(69例)，单一糖尿病肾病DN组(24例)，糖尿病肾病伴视网膜病变DNR组(26例)。213例入组患者中，117例无DR，39例DRⅠ期，32例DRⅡ期，22例DRⅢ期，3例DRⅣ期。实验室检查：患者空腹于清晨采集静脉血，检测患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、尿酸(uric acid，UA)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高 密 度 脂 蛋 白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)等。视网膜血管直径测量：所有患者均接受散瞳眼底照相检查(Kowavx-10a)得到清晰的以黄斑为中心的45度视野的彩色眼底照片，由2名副主任医师职称以上眼科医师对DR进行诊断和分期。随机选取任意眼别的眼底彩照录入MATLAB软件，以视乳头横径手动标定视乳头，半自动测量距离视盘边缘1/2-1视盘直经范围内6条较大的视网膜动脉和视网膜静脉直径，得到以像素为单位的血管直径，然后经过换算得到接近真实的血管直径(1pixel≈9.3μm)[6](图1)。最后再通过修正的Parr-Hubbard公式进行反复迭代计算视网膜中央静脉等效值(central retinal venous equivalent，CRVE)和视网膜中央动脉等效值(central retinalartery equivalent，CRAE)，二者相比计算出视网膜动静脉比值(arteriole-to-venule ratio，AVR)。

图1 视网膜血管直径测量示意图

2 结 果

2.1一般临床资料:在4组之间患者BMI(P=0.010)、高血压病史(P=0.002)、糖尿病病程(P<0.001)、UA(P=0.035)、SCr(P=0.026)、TG(P=0.007)差异有统计学意义。年龄、性别、吸烟史、收缩压、舒张压、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C在不同分组中差异无统计学意义，见表1。

表1 213例T2DM患者的基本临床资料

2.2不同微血管病变的血管直径比较:在NC组、DR组、DN组和DNR组四组分组中，CRVE分别为(257.05±22.40)μm、(266.97±23.66)μm、(270.24±17.67)μm及(278.64±25.91)μm，静脉直径逐渐增大，差异具有统计学意义(P<0.001)；AVR分别为(0.69±0.06)、(0.66±0.06)、(0.65±0.06)及(0.64±0.08)，动静脉比值逐渐减小，差异具有统计学意义(P<0.001)；在CRAE中不存在这种趋势，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2、图2。

图2 T2DM患者不同微血管病变的视网膜血管直径比较

表2 T2DM患者不同微血管病变的视网膜血管直径比较

2.3非增殖期DR分期与视网膜血管直径的相关性:非增殖期DR 210例(117例无DR，39例DRⅠ期，32例DRⅡ期，22例DRⅢ期)，在无DR、DR Ⅰ期、DR Ⅱ期、DR Ⅲ期四组患者中，CRVE分别为(259.60±22.15)μm、(264.37±24.87)μm、(270.00±21.67)μm、(280.83±26.61)μm，静脉直径逐渐增大，差异具有统计学意义(P=0.001)；AVR分别为(0.68±0.07)、(0.67±0.07)、(0.66±0.06)、(0.62±0.05)，动静脉比值逐渐减小，差异具有统计学意义(P=0.003)；在CRAE中却不存在这种趋势，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。非增殖期DR分期与CRVE、AVR的相关性应用Spearman相关分析，结果显示CRVE与非增殖期DR分期呈正相关(r=0.235，P=0.001)，AVR与非增殖期DR分期呈负相关(r=-0.217，P=0.002)，见图3。

图3 非增殖期DR患者不同分期的血管直径Spearman相关

表3 非增殖期DR患者不同分期的视网膜血管直径比较

2.4不同微血管病变与CRAE和AVR的无序多分类logistics回归分析:将组间不均衡变量BMI、高血压、糖尿病病程、UA、SCr、TG作为协变量，以不同微血管病变作为因变量，将CRVE、AVR作为自变量分别纳入无序多分类 Logistic 回归分析。结果显示，以NC组作为对照，CRVE每增加30μm、AVR每减少0.1，发生DR、DN、DNR的风险均增加，差异具有统计学意义，视网膜静脉直径增大和动静脉比值减小是糖尿病微血管病变发生的独立危险因素，见表4。

表4 T2DM患者微血管病变与视网膜血管直径的无序多分类logistics回归分析

3 讨 论

视网膜血管系统主要由小动脉和小静脉组成，可以通过眼底血管检查来了解全身的血管情况，对眼底血管直径定量测量可以增加对全身血管系统危险因素的认识，视网膜微血管系统被认为是衡量人类全身微循环状态的最佳指标之一。关于不同糖尿病微血管病变之间视网膜血管直径的对比研究还较为缺乏。在本研究中，针对T2DM人群进行了视网膜血管直径分析，发现视网膜血管直径在不同微血管病变中有所不同，从NC组、DR组、DN组到DNR组，CRVE逐渐增大，AVR逐渐减小；然而，CRAE在不同组别中差别没有统计学意义。目前视网膜血管直径与糖尿病微血管病变的关系日益受到临床医生重视。Aronov等[7]通过对已发表的研究进行mate分析，发现视网膜血管变化与肾功能障碍之间存在显著关联，其中视网膜动脉直径狭窄与慢性肾病相关。Xu等[8]分析了1925例2型糖尿病患者，发现中央和中部区域较宽的静脉直径以及中央区较窄的小动脉直径与DN相关。本研究未发现视网膜动脉直径与糖尿病微血管病变之间的相关性，可能是因为样本量不够大所致。

本研究结果发现，在非增殖期DR患者中，随着病情严重程度的增加，CRVE随之增加而AVR却随之降低，在CRAE中却没有观察到这种递增的趋势，各组之间差别无统计学意义。然而，有研究表明，更宽的视网膜小动脉口径与视网膜病变发生风险较高相关[9]。糖尿病与视网膜小动脉动脉增宽关系的病理生理机制尚不清楚，可能的机制包括视网膜缺氧引起的高血糖和乳酸累积导致视网膜血管扩张，高灌注和自调节功能受损导致小动脉变宽。关于视网膜动脉直径与糖尿病微血管病变的关系目前尚存争议，还需进行大样本前瞻性研究探寻其真实联系。本研究使用无序多分类logistic回归分析，校正BMI、高血压、糖尿病病程、UA、SCr、TG等因素后发现，相对于NC组，随着CRVE的增大、AVR的减小其他三组患糖尿病微血管病变的风险增加。因此，视网膜血管直径是判断糖尿病微血管病变程度的一个简易有效的指标。

综上所述，本研究发现不同微血管病变组之间的视网膜静脉直径与动静脉比值有差异且具有一定趋势性。视网膜血管直径的测量可反应全身小血管的状态，因此通过眼底照相只筛查DR并不能充分挖掘全身微血管病变的信息，通过视网膜血管直径的测量或许能对全身微血管病变的程度提供更多的参考价值，从而及时干预治疗，减少致死致残率。