儿科人群真实世界研究伦理审查要点探析*

漆林艳，沈 歆，扶琦博，李春梅，倪韶青**

(1 浙江大学医学院附属儿童医院临床试验机构办公室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310052；2 杭州医学院药学院，浙江 杭州 310053)

真实世界研究(real world study, RWS)是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据(真实世界数据/real world data, RWD)或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析以获得药物的使用情况及潜在受益-风险的临床证据(真实世界证据/real world evidence, RWE)的研究过程[1]。RWS具有覆盖人群广泛、外部可推性高、更接近临床实际情况等优点，作为一种具有实际应用价值的研究方法，其被越来越多地运用于儿童药物研发以探索其安全性和有效性。2020年我国发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》，肯定了RWS在儿童药物方面的特有优势。但儿童作为弱势群体，所面临的挑战和问题相比成人更加复杂，需要严格的伦理审查标准确保受试者安全和权益与临床试验的顺利进行[2]。目前已有关于RWS伦理审查的研究，本文将围绕RWS与儿科临床试验的特点，分析和探讨构建儿科人群RWS的审查体系要点，以期为儿科RWS伦理审查提供参考。

1 儿科人群RWS的应用前景

我国儿科药物呈现“三少”现象，即品种少、剂量规格少、剂型少，说明书中明确规定儿童剂量的药物不到10%[3]。儿童用药很多需要通过成人剂量经质量、体表面积等指标换算来确定，但儿童的组织器官、生理功能和心理特征在不同年龄段均有较大差异，由此带来了较高的药物不良反应发生率，而儿科药物研发和临床试验是提高我国儿童用药安全的重要保障。但开展儿童临床试验，正面临评价困难、风险高、相关研究人员缺乏、受试者招募困难、研发成本高等巨大挑战[3]。

RWS是在真实临床实践中评估干预措施安全性和有效性的一种临床研究[4]，相较于传统的随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)，更少涉及干预，大部分基于观察性分析，临床开展更容易，且可反映患者的临床实际情况，因而引起了医学界特别是儿科医师的重视[5]。美国2016年公布的《21世纪治愈法案》，首次批准美国食品药品监督管理局(FDA)可运用RWE作为临床研究依据，促进了RWS作为一种新方法和新技术推动临床试验发展；我国药监部门近年来也陆续推出许多政策法规，支持鼓励真实世界研究的开展[6-8]。RWS在儿科药物研发中的优势明显，合理设计的RWS是提高儿科药物研究效率或扩充研究证据的可选方式，可使现有的数据得到充分的利用，减少不必要的儿科干预性研究，达到完善儿科人群用药信息用于指导临床用药目的[9]。RWS在儿科人群临床研究中的应用，避免了儿童受试者不必要的暴露，有利于儿科临床试验发展，因而推动和促进RWS在儿科临床研究中应用也十分必要和紧迫。

2 儿科人群RWS伦理审查的必要性

1979 年发布的《贝尔蒙报告》，首次提出了伦理审查应遵循的三大基本伦理原则：尊重、有利和公正。至今，这三大伦理原则依然是全球多数国家在受试者保护方面所遵循的基本伦理框架。2016年我国发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》指出，涉及人的生物医学研究应当符合以下伦理原则：知情同意原则、控制风险原则、免费和补偿原则、保护隐私原则、依法赔偿原则、特殊保护原则[10]。RWS实质上也是涉及人的生物医学研究，应当遵守一般临床研究的伦理审查原则。

RWS是在贴近于临床诊疗环境下开展临床研究，通常有三种类型，其中回顾性研究和前瞻观察性研究几乎没有临床干预，而pRCT是介于RCT和观察性研究之间的干预性临床试验，它将随机化与干预融入RWS中，以反映理想环境下的真实诊疗情况[11]，相较于传统的RCT，其临床干预也很少。但RWS一般受试人群庞大，且较多涉及大数据收集和使用，这使相关伦理考虑需要从“个体”走向“群体”，这种改变对知情同意、受试者公平选择、隐私保护及风险获益评估有重要影响[12]，对伦理审查提出了新的挑战。儿科人群RWS以未成年人这一弱势群体为研究对象，伦理方面存在的问题则更为敏感和复杂，急需伦理委员会对儿科人群RWS展开更高质量的审查，引导研究者科学开展研究并切实保护未成年人受试者安全和权益。

3 儿科人群RWS的审查要点

一般研究的伦理审查要点有：①研究的目的和意义；②研究方案的设计与实施；③受试者的风险与受益；④受试者的招募；⑤知情同意书的内容；⑥知情同意获取的过程；⑦受试者损害的医疗处理和赔偿；⑧受试者的隐私保护等[13]。结合儿科临床研究和RWS的特点，笔者认为伦理委员会应当从研究设计、数据治理、知情同意、研究风险受益评估、隐私保护、费用与补偿、研究的利益冲突、研究注册与发表等方面，对儿科人群RWS展开严谨的伦理审查。尤其是知情同意、风险获益评估、隐私保护及费用与补偿方面，应当予以更多关注。

3.1 知情同意

《贝尔蒙报告》中的“尊重”强调对于不具有自主性或者不具备完全行为能力的个体如儿童，应当对其提供额外的保护。而在临床试验过程中，尊重则体现在受试者的知情同意，这是确保受试者自主性和知情权的根本伦理要求[12]。2020年我国发布的《药物临床试验质量管理规范》[14]中明确儿童作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书。当儿童为限制民事行为能力的人，可以作出同意决定时，还应当征得其本人同意，是否同意参加研究或者是否继续参加研究，应当尊重儿童受试者本人的意愿。

RWS的核心是以数据为导向，其数据来源复杂广泛，要获得每个数据主体的知情同意实现难度大，且RWS中的回顾性研究和前瞻观察性研究几乎没有干预，能否免除知情同意也是研究者和伦理委员会都比较关注的问题。《中华人民共和国个人信息保护法》中明确规定不满十四周岁未成年人的个人信息属于敏感个人信息，个人信息处理者处理不满十四周岁未成年人个人信息时，应当取得未成年人的父母或者其他监护人的同意，还应当制定专门的个人信息处理规则[15]。为此，儿科人群RWS即便为零干预，但项目涉及未成年人的个人信息处理，原则是需要知情同意的，使用匿名化的个人信息除外。

不同年龄段儿童受试者的生理、心理及认知能力也存在较大差异，不同年龄段未成年人知情同意获得应有所不同。由于各国知情同意的法规和指导原则及儿童认知上存在差异，国外申办方发起的或国际多中心的临床研究知情同意书有根据年龄将未成年人知情同意书划分为低龄儿童(6～11 岁)版、大龄儿童(11～18 岁)版的，也有将知情同意书分为<6岁版、6～12岁版及12 ～18岁版等形式的。《中华人民共和国民法典》规定[16]，八周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人，实施民事法律行为由其法定代理人代理或者经其法定代理人同意、追认；不满八周岁的未成年人为无民事行为能力人，由其法定代理人代理实施民事法律行为。因此，我国未成年人的知情同意书大多设置低于8岁未成年人版和8岁及以上未成年人版知情同意书。

随着生物样本及大数据研究的发展，为更好地适应新的研究类型，衍生了多种知情同意方式，如广泛知情同意、知情同意选择退出等。另外，电子知情同意作为一种便捷高效的知情同意形式，可以在低风险、大样本的研究中推广应用。对于儿科人群RWS研究的免除知情同意申请，伦理委员会应当慎重，应当鼓励研究者尽量获得受试者和/或其监护人的知情同意，可适时采用广泛知情同意、知情同意选择退出或电子知情方式。

3.2 风险受益评估

风险受益评估是伦理委员会伦理审查的重要内容之一，即评估参与该研究的受试者其承担的风险和获益之比，一般只有当风险受益比合适时，才能批准该项目开展。《儿科人群药物临床试验技术指导原则》中要求，伦理委员会批准儿科人群药物临床试验的条件包括：①不超过最小风险；②虽超过最小风险，但是受试者可获得潜在的受益，或可总结与该疾患者群有关的应用经验，或可通过该试验明确某种方法，以解决对儿科群体健康有严重影响的医学难题[6]。国际人用药品注册技术协会(ICH)发布的《E11：用于儿科人群的医学产品的临床研究》中也要求按照风险最小化和痛苦最小化原则开展试验。儿科人群RWS在贴近诊疗环境下开展，非干预的回顾性或前瞻性观察研究，研究风险一般可定义为不大于最小风险；而干预的前瞻性研究其研究风险视干预具体情况而定。伦理委员会在审查过程中，应当特别关注RWS的开展环境是否贴近于诊疗环境，是否设置有影响研究风险的干预措施，受试者是否有直接受益，研究是否有社会受益等。伦理委员会应考虑受试者潜在的个人利益与风险，确保受试者的风险最小化，保证潜在的个人利益与风险和研究的社会、科学价值相平衡。

3.3 隐私保护

受试者隐私保护贯穿于整个研究过程，包括研究实施前的方案设计到实施过程中的知情同意、样本采集、样本和数据管理、数据处理、共享、结果发表。儿童药物研发中任何环节出现隐私泄露问题，不仅会对受试者和其家庭造成伤害，甚至成年后还会遭受歧视和不公平对待。RWS的海量数据形式和特点突显了受试者隐私保护的重要性。伦理委员会应当关注研究方案和知情同意书中是否详细描述在研究的各个阶段防止受试者数据泄露的措施、数据使用范围和试验结果发表方式等，以使受试者充分了解个人信息使用和隐私保护，从而提高患者自身的隐私保护意识；同时还应特别关注数据治理各个阶段的个人信息保护和数据安全处理[15]，降低受试者隐私泄露风险。

3.4 费用与补偿

对于未上市的药物或器械开展的临床试验，我国《药物临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验质量管理规范》明确规定应当免费提供给受试者药物或器械；对于已上市的药物或器械开展的临床试验，我国并无法规强制要求免费提供。而RWS为已上市药物或器械的临床研究，患者的用药及检查为疾病常规临床诊疗需要，一般申办方不会支付这些费用。伦理委员会在审查过程中，应当仔细甄别用药及各项检查是否均为临床诊疗常规，若试验中某项检查并非临床诊疗所需，则应建议申办方支付此费用。

伦理委员会必须确定受试者在研究过程中的治疗和补偿，若因参加临床试验而导致身体、心理或社会损害应确保受试者能获得免费的持续性医疗护理和适当补偿。由于RWS较少涉及干预，因而很多时候会忽略受试者伤害的补偿，伦理审查过程中应当重视信息泄露可能带来的伤害。对于临床研究的其他补偿，如交通补助、营养补贴等，伦理委员会应评估受试者补偿是否合理，避免过高补偿诱导患者参与试验而使受试者承担过高风险的情况[13]。值得注意的是，儿科临床研究的补偿，还应当考虑儿童需要有家长陪同访视，伦理委员会应当建议适当补偿家长的误工费、交通费或住宿费用。

3.5 研究设计

在儿科RWS的研究设计方面，伦理委员会应当重点审查研究开展是否必要，试验干预是否科学，样本量设置是否合理，入选、排除标准是否恰当、研究条件是否充足等。首先，研究开展必要性审查时，应当明确只有当某项研究着重解决儿童受试者的特有疾病，改善以儿童为特定用药人群的某种药物或治疗方法的安全性或有效性[16]能获得伦理审批；其次，在样本量审查时，伦理委员会应当审查RWS方案是否在研究前期根据统计学公式或者临床实际需求计算出合适的样本量，在确定最小样本量的基础上尽可能扩大样本量，达到覆盖更广泛群体的目的[17]。RWS探索长期临床结局需要较长随访时间，样本量设计时应当考虑到儿童受试者的特殊性，需要关注试验过程中儿童生理、心理发展和变化，因家长工作或儿童本人上学而无法及时至医院完成随访，依从性低，试验失访率增高的情况。回顾性RWS则应考虑到许多适合研究成人群体的数据库无法满足儿童所需的最低要求，它们可能只包括了儿童亚群体或少数儿童[18]，因此不仅要审查可获取的样本关键要素，还要审查目标群体的样本量。

3.6 数据治理

RWS数据来源广泛，可以来自医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动检测、自然人群队列数据等[13]，这些数据大部分是常规且非监管目的采集的，其特点是数量多、异质性高，数据的完整性、真实性、可靠性低是必须解决的难题[11,16]，数据治理是解决这一难题的关键。数据治理包括但不限于：数据安全性处理、数据提取、数据清洗、数据转换、数据传输和存储、数据质量控制等[15]。伦理审查过程中应当关注RWS研究方案中是否制定一套科学具体的临床试验数据质量管理流程和标准来采集、处理真实世界数据。如数据提取过程中是否公平选择研究对象数据，无条件地排除某人群的研究获得的RWD用于研究，在很多情况下可能将影响循证评价结果的可靠性；数据清洗方法是否足以实现清洗目的，删除重复信息、纠正已存在错误、提供数据一致；数据去标识化方案是否足以保证受试者的隐私安全；数据传输和存储是否使用控制系统保证数据的保密性和安全性，是否设立账户管理，给予不同类别、不同层级人员创建属于各自的唯一访问权限账号，确保所有的操作可控可追溯；数据的物理存储方式是否足以保证数据的安全等。上述审查也要求伦理委员会中应当有大数据或统计学专家，对研究数据治理方案中各种算法的适用性和伦理性进行科学的审查。儿科人群RWS数据治理的审查，隐私保护措施要求应当更加严格，以保护儿童这一弱势人群的权益。

3.7 研究的利益冲突

利益冲突涉及研究者、伦理委员会、临床试验机构等多个群体，本文主要探讨如何规范伦理委员会、研究者与研究项目之间存在的利益冲突问题。RWS中存在的经济或非经济的利益冲突，将严重影响研究结果可靠性，损害患者权益，甚至威胁患者的生命健康，伦理委员会必须在利益冲突规制上充分发挥应有的功能。首先，RWS的伦理审查过程应当重视研究者报酬的审查。在经济利益驱使下，有的研究者可能会跨过道德界限，打着RWS的幌子，主观恶意的虚假“真实世界研究”和虚假关联性[19]，申办者可能把RWS作为销售手段实现商品推广，研究者可能落入获取不正当收入的陷阱[20]；其次，伦理审查过程中应当关注研究者可能面临基金申请及文章发表的压力，其主观意志可能对RWE产生偏倚性；再次，伦理委员会应当重视利益冲突的管理，确认某项研究存在利益冲突后，应要求整改或拒绝批准该试验，每项研究已披露的利益冲突应当有适当的规避措施以确保项目的顺利进行；最后，应加强有关利益冲突方面的培训与考核，要切实提高研究者、临床试验机构和伦理委员会成员等相关人员对利益冲突的认识，规范自身的观念和行动，以有效减少进而杜绝利益冲突的发生[21]。

3.8 研究注册与发表

临床试验注册是指研究者在临床试验注册机构登记注册，并免费公开其临床试验的相关信息，这能有效提高临床试验信息透明度以及结果真实性和完整性，减少发表偏倚和不必要的重复试验[22]。但我国在ClinicalTrials.gov(CTG)登记的药物临床试验数量较少，且完成比例和结果公开报告比例均较低[23]。2013 版《赫尔辛基宣言》明确列出了与临床研究注册、出版和结果发布有关的条文[24]，不仅要求在招募首个受试者之前完成试验注册，同时强调研究者和申办方对于研究结果出版和发布的伦理义务，研究者有责任公开受试者参与人体试验完整准确的研究报告。RWS在数据收集和治理过程中可能因选择性地纳入对试验药物或研究人员有利的数据，导致研究结果严重偏移，甚至危害患者生命健康的错误，及时进行临床试验注册公开研究信息，对研究质量影响深远。因而伦理审查过程中应当关注RWS研究方案是否公开，公开程度是否可接受。同时，为符合《赫尔辛基宣言》鼓励研究信息与结果透明化的理念[25]，各医学研究伦理委员会应将研究结果摘要公开或原始数据共享计划纳入医学研究伦理审查的基本要求。中国制药企业应重视临床试验的注册工作，提高临床试验设计和规范化管理水平，公开试验报告和结果，提高中国临床试验的透明度[23]。

4 结论

RWS在儿科临床研究中应用前景广阔，规范、严谨的伦理审查将更好地保护儿童受试者，促进儿科RWS的良好发展。上述八个方面涵盖了RWS数据收集、数据分析和结果发表的全过程，实现伦理委员会对临床研究的全链条、体系化管理。通过上述探讨，笔者认为伦理委员会在对儿科人群RWS进行伦理审查时，需要慎重批准知情同意方式，严格审查风险受益、隐私保护及研究费用与补偿的合理性，同时还应关注研究开展必要性，试验干预科学性，样本量计算合理性，研究条件符合性；数据数据采集和标准化、数据清洗、数据质控和统计处理方法的科学性和合理性；严格要求研究注册与发表，促进RWS透明化，从而确保研究方法和结果的科学性。本文仅初步探讨了儿科RWS的伦理审查要点，儿科RWS的伦理风险控制还需要更加广阔视域下的伦理治理、负有责任心的研究氛围及伦理文化建构，这些都有待进一步的探索和实践。