缺血性脑卒中rt-PA溶栓效果的影响因素分析和NLR的预测作用研究

高 艳，叶 斌，张红艳

脑卒中已经成为我国首位致残和死亡的原因，严重影响我国居民的身体健康。缺血性脑卒中是最为常见的脑卒中类型。目前，大量临床研究证实早期使用阿替普酶(rt-PA)进行静脉溶栓治疗能够明显改善急性缺血性脑卒中病人临床症状和临床预后[1]。然而，并非所有病人都能达到较好的临床治疗效果。国内有研究[2]调查发现，采用静脉溶栓后，部分病人预后并不理想。因此，有必要在病人治疗期间采用相关的评判标准对其治疗效果及出院结局进行评估和预判，寻找可能预测溶栓预后效果的指标，为治疗和康复提供参考。本研究对rt-PA溶栓治疗的急性缺血性脑卒中病人临床预后的相关因素进行了研究，发现了中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对溶栓治疗效果具有一定的预测作用。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年7月至2020年10月蚌埠市第三人民医院卒中中心接受rt-PA 静脉溶栓治疗的206例缺血性脑卒中的病人为研究对象，其中死亡15例，失访4例，最后187例病人完成本项研究。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准:(1)年龄18～80岁;(2)再次发病距前次发病时间>3个月且未遗留神经功能缺损体征者；(3)入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分<25分；(4)符合缺血性脑卒中诊断的病人；(5)发病至溶栓时间<4.5 h。排除标准:(1)临床资料不全;(2)血管内治疗;(3)基底动脉闭塞；(4)恶性肿瘤病史；(5)严重心、肝、肾等脏器功能异常，或严重的全身性疾病。

1.3 可能影响疗效和预后的相关因素收集 可能的影响因素包括年龄、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动(房颤)、吸烟、饮酒、发病到医院时间、入院到溶栓时间、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、血小板、同型半胱氨酸、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胆固醇、三酰甘油、尿酸、随机血糖、C反应蛋白、D-二聚体。

1.4 观察指标和分组 分别在溶栓前、溶栓后即刻、溶栓后第1天、溶栓后1周和溶栓后2周进行NIHSS评分，评估神经功能状况，评分总分为0～42分，评分越低，说明病人神经功能越好，损伤越轻。我们根据病人前后的临床表现，将溶栓前NIHSS评分减去溶栓后2周NIHSS评分，减分值ΔNIHSS<2为预后较差组(65例)，ΔNIHSS≥2为预后较好组(122例)。

溶栓前、溶栓后第14天和溶栓后3个月分别进行改良Rankin评分量表(Modified Rankin Scale，MRS)评分。改良Rankin量表是一种简化的整体评估病人的神经功能量表(可以根据此量表判定脑卒中恢复状况)分为0～6级，评分越低，说明病人预后越好。根据病人的临床表现，将溶栓前MRS评分减去溶栓后3个月MRS评分，减分值ΔMRS差值<3为预后较差组(68例)，ΔMRS≥3为预后较好组(119例)。

1.5 统计学方法 采用χ2检验、t检验、Spearman相关分析、线性回归分析和ROC曲线分析。

2 结果

2.1 ΔNIHSS评分预后较差组和预后较好组临床资料的比较 ΔNIHSS评分预后差组的高血压和房颤人数比例均高于ΔNIHSS评分预后较好组(P<0.01和P<0.05)，ΔNIHSS评分预后差组的白细胞、中性粒细胞、NLR水平均高于ΔNIHSS评分预后较好组(P<0.01)，其余指标2组间差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 ΔMRS评分预后较差组和预后较好组临床资料的比较 ΔMRS评分预后差组的房颤人数比例高于ΔMRS评分预后较好组(P<0.05)，ΔMRS评分预后差组的白细胞、中性粒细胞、NLR水平均高于ΔMRS评分预后较好组(P<0.01)，其余指标2组间差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3 相关分析 Spearman相关分析结果显示,与ΔNIHSS呈负相关的指标有高血压(rs=-0.169，P<0.05)、房颤(rs=-0.230，P<0.01)、白细胞(rs=-0.170，P<0.05)、中性粒细胞(rs=-0.189，P<0.05)、NLR (rs=-0.176，P<0.05)；与ΔMRS呈负相关的指标有房颤(rs=-0.194，P<0.05)和NLR(rs=-0.156，P<0.05)。

表1 ΔNIHSS评分预后较差组和预后较好组临床指标的比较

2.4 回归分析 以溶栓后ΔNIHSS评分为因变量，单因素分析有差异的变量为自变量，自变量高血压和房颤为二分类变量，设置哑变量(有高血压数值为1，否为0；有房颤数值为1，否为0)，采用逐步回归进行线性回归分析(进入水准为α=0.05，剔除水准为α=0.1 )。结果显示，线性回归方程成立(F=6.12，P<0.05，R2=0.128)，NLR和高血压与ΔNIHSS评分呈负相关关系(P<0.05)(见表3)。

以溶栓后ΔMRS评分为因变量，单因素分析有差异的变量为自变量，自变量房颤为二分类变量，设置哑变量(有房颤数值为1，否为0)采用逐步回归进行线性回归分析(进入水准为α=0.05，剔除水准为α=0.1 )。结果显示，线性回归方程成立(F=4.033，P<0.05，R2=0.031)；只有NLR进入的回归方程，NLR与ΔMRS评分呈负相关关系(P<0.03)(见表4)。

表2 ΔMRS评分预后较差组和预后较好组临床资料的比较

表3 回归分析

2.5 ROC曲线分析NLR的预测效度

2.5.1 NLR对ΔNIHSS评分的预测效度 以ΔNIHSS<2预后较差和ΔNIHSS≥2预后较好为结局变量，分析NLR的预测效度。结果显示，ROC曲线下面积为0.595 (P<0.05)，最佳临界值 5.169，敏感度0.879，特异性0.302，约登指数0.181(见图1)。

2.5.2 NLR对ΔMRS的预测效度 以ΔMRS差值<3预后较差和ΔMRS≥3预后较好为结局变量，分析NLR的预测效度。结果显示，ROC曲线下面积为0.618 (P<0.05)，最佳临界值 6.228，敏感度0.917，特异性0.327，约登指数0.244(见图2)。

3 讨论

随着我国人口老龄化加剧，发生缺血性脑卒中人数不断增加，并且该病有较高的致死率和致残率，因此在发病初期尽早开通闭塞血管恢复血流再灌注对于缓解或减少脑组织缺血及坏死具有重要意义。随着医学技术的进步与发展，各区域医疗中心均设置卒中中心及溶栓绿色通道，以保证急性卒中病人能快速接受溶栓或其他相应的救治，能在4.5 h的发病时间窗内接受静脉溶栓治疗的急性脑梗死病人比例不断提高。遗憾的是，仍有不少病人接受静脉溶栓治疗不能够获得成功，如何衡量溶栓治疗的获益风险比，更好地评估与预测溶栓治疗的成效，需要进一步对各种可能的影响因素进行分析和研究。

急性缺血性脑卒中是一类缺血缺氧导致的脑损伤，伴发有无菌炎症反应相关的病理改变，缺血缺氧性脑损伤会触发免疫反应，促进免疫细胞浸润脑实质[3-4]。研究[5]发现NLR作为其中一个炎症标志物，与多种脑血管病的进展及不良预后有关。本研究发现，溶栓前NLR水平与缺血性脑卒中病人rt-PA溶栓治疗预后具有相关性，有可能是一个潜在的预测指标。

卒中后数分钟至数小时内，中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞就会在损伤大脑区域发生聚集[6]。除了脑实质，中性粒细胞还会在缺血脑组织附近的软脑膜和血管周围间隙发生聚集，而未受累区域没有[7]，中性粒细胞早期在大脑聚集并可以协调后续免疫反应，与其他外周免疫细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞)相比，中性粒细胞的浸润在其中占领着主导地位[8]。在动物实验证明了中性粒细胞向缺血脑区聚集，通过释放细胞外基质活化酶MMP-9导致基底层降解引起血脑屏障的完整性被破坏，导致脑组织损伤[9]。同时中性粒细胞也可以通过释放相关的促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子)、趋化因子、黏附分子、补体激活、释放氧自由基等多种参与途径，加重脑损伤甚至出血的发生[10-12]。

而淋巴细胞对于急性脑卒中可能发挥一定的保护性作用。在缺血及再灌注脑区，淋巴细胞通过表达白细胞介素10(IL-10)在神经细胞的修复中发挥了重要作用[13]。调节性T淋巴细胞可以通过防止免疫系统的过度激活，在缺血性卒中里起到了神经保护作用[14]。

因此NLR既可以反映出脑卒中后中性粒细胞介导的脑组织的损伤，也可以反映淋巴细胞介导的免疫调节保护作用，这个指标是多因素作用的权衡结局，是一种较好的反映系统性炎症的标志物。如临床研究发现，高水平的NLR对急性缺血性脑卒中病人多种治疗方法(包括抗血小板聚集、抗凝、溶栓等治疗)的预后和出血转化发生都具有相关性，可能会成为一种风险预测因子[15-16]。本研究也发现，分别以ΔNIHSS和ΔMRS作为预后指标进行分析，均显示NLR与溶栓后治疗效果具有显著的相关性，并可能是溶栓预后的潜在预测指标。

未来NLR可能也是提高脑卒中后预后治疗效果的干预靶点，虽然目前临床没有针对NLR干预治疗脑卒中的研究，但是有动物实验水平的研究证实通过长春碱或者抗中性粒细胞抗体等方法消耗白细胞的水平，可以减少脑卒中对血脑屏障的破坏[17]；通过阻断中性粒细胞的浸润，可以减少脑缺血动物梗死区的面积[18- 19]；在大脑中动脉闭塞的小鼠模型中，应用外源性调节淋巴细胞的水平，可以促进神经功能的恢复[20]。因此，本研究也为以NLR为靶点的临床干预提供了进一步的理论依据。

本研究尚有一些不足之处，样本量偏小且病人仅来自一个医院，进一步大规模多中心的前瞻性研究可以更好地全面评估NLR与病人rt-PA溶栓治疗效果的预测作用。