基于关联规则和隐结构模型的《普济方》中治疗喘证方剂的用药规律分析

张 庆，姬文帅，孔欣欣，杜 琛，王海峰

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450000

2.呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450000

3.河南中医药大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450000

喘证即气喘、喘息，是以呼吸困难，甚至张口抬肩，鼻翼扇动，不能平卧为临床特征的病症[1]。喘证可见于多种急慢性疾病过程中，如肺炎、喘息性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病急性加重、肺源性心脏病等[2]。喘证的名称、症状表现和病因病机最早见于《黄帝内经》。如《灵枢·五阅五使》：“肺病者，喘息鼻张”；《灵枢·本脏》：“肺高则上气，肩息咳”。经后世医家不断地实践和补充，已形成较为完善的治疗喘证的理法方药体系，值得推广[3]。《普济方》博引明代及以前各家方书，载方6 万余首，保存了极为珍贵的医方资料，为中医药学者了解和运用相关方剂治疗疾病提供了有力的支撑。因此，研究《普济方》中治疗喘证方剂的用药规律意义较大。

隐结构模型可对无监督数据进行多维的聚类划分，客观地显示出数据间的关系、揭示数据间隐藏的规律，已经越来越多地被运用于中药组方规律的研究[4-5]。本研究基于关联规则和隐结构模型，探讨《普济方》中治疗喘证方剂的用药规律和组方特点，以期为临床治疗喘证提供值得借鉴的思路。

1 材料与方法

1.1 数据来源

中医古籍电子数据库的发展为中医古籍的研究提供了便利。《书同文中医中药古籍大系》[6]汇集了历朝各代经典中医中药著作百余部，本研究在其收录的《普济方》中以 “喘”“肩息”“上气”“气上”为检索词进行检索，然后对照人民卫生出版社于1959年出版的《普济方》[7]进行人工校对与补充，两者信息不一致时，以实体书籍为准。方剂来自于《普济方》肺脏门（卷26、27、28）、喘嗽门（卷161、162）、喘门（卷163）、诸气门（卷181、182、183、184）、婴孩咳嗽喘门（卷387）。

1.2 纳入标准

①功效主治中包括“喘”或“肩息”或“上气”或“气上”字样；②有明确的药物组成；③给药途径为内服，剂型可包括汤剂、散剂、丸剂、膏剂、酒剂等。

1.3 排除标准

①未报告具体药物组成或药物缺失；②主治中虽包含“上气”“气上”等关键词，但与治疗喘证无关者；③理论论述未附方药者；④方名、药物组成相同，重复出现者只纳入1 次。

1.4 数据处理

将符合标准的处方信息录入Excel 2016 软件，建立数据库。录入的数据包括处方名、出处、主治、药物组成、剂型、制剂方法等信息。由1 名研究者进行方剂信息的录入，第2 名研究者进行核对，以确保方剂信息的准确性。

参照《中国药典》[8]和《中华本草》[9]对中药名称进行规范化处理，如“陈橘皮”“橘皮”规范名称为陈皮，“官桂”“桂心”“紫辣桂”“桂”规范名称为肉桂，“赤茯苓”“白茯苓”规范名称为茯苓，“白槟榔”“槟榔仁”“大腹子”“鸡心槟榔”规范名称为槟榔，“汉防己”“大防己”规范名称为防己，“大腹并子”“连皮大腹子”拆分为“大腹皮”和“槟榔”。明末以前，“浙贝母”“川贝母”均以“贝母”之名统称[10]，《普济方》成书于明初，本研究遵循原文统称“贝母”。

参照《中国药典》2020年版[8]和《中华本草》[9]对中药的功效、性味归经进行规范处理，其中药性表示为“大寒”“微寒”的规范为寒，“大热”规范为热，“微温”规范为温。药味“微苦”规范为苦。

通过Excel 2016 建立《普济方》治疗喘证的药物二进制表格，录入出现频率大于3%的药物，每列代表一味药，每行代表一首方剂，方剂中使用某药物记为“1”，不使用记为“0”。由2 名研究者分别对以上数据处理过程进行检查和核对，以保证数据的准确性。

1.5 统计分析

使用IBM SPSS Statistics 25.0 软件分析纳入的721 首方剂的用药味数分布；使用Excel 2016 统计方剂的剂型分布、药物出现频率，以及频率＞3%的药物的功效和性味归经分布。使用 IBM SPSS Modeler Subscription 1.0 软件中的Apriori 算法对频率＞3%的药物开展关联规则分析，设置最低条件支持度5.0%，最小规则置信度80.0%。使用Cytoscape 3.9 软件对关联规则结果进行可视化展示。

使用Lantern 5.0 软件中的双步隐树分析算法[11-12]，对频率＞3%的药物构建隐结构模型；结合专业知识对隐结构模型中的隐变量进行综合聚类；使用泛连分析对综合聚类结果进行模型诠释，设置累计信息覆盖度为99%，以获得聚类的主要组成药物；采用贝叶斯信息准则（bayesian information criterion，BIC）评价所得模型，绝对值越大表示所得模型越好。

2 结果

2.1 方剂用药味数分布、剂型分布及用药频次和剂量分析

共纳入《普济方》治疗喘证的方剂721 首，包括308 味中药，总频次5679 次。处方中药味数1～34 味，平均（7.88±4.24）味 [95%CI(7.51，8.19)]，以9 味药成方者最为多见，共78 首，占总方剂数的10.8%。《普济方》中治疗喘证的处方用药味数的中位数是7，第一四分位数是5，第三四分位数是10；用药2～17 味药的方剂共685 首，占总方剂数量的95.01%；单味药、多于17 味药的方剂分别占2.36%和2.64%。

纳入的方剂有散剂386 首（53.54%）、丸剂205首（28.43%）、汤剂94 首（13.04%）、煎膏29 首（4.02%）、酒剂7 首（0.97%）。散剂中有煮散301 首（77.98%）、内服散剂85 首（22.02%），丸剂中有蜜丸107 首（52.20%）、枣肉丸30 首（14.63%）、面丸17 首（8.30%）、姜汁丸14 首（6.83%）、其他丸剂37 首（18.05%）。《普济方》中煮散剂的描述多为“右为散、右为末、右细剉、右捣筛、右剉如麻豆大，水煎去滓”。将药物制成粗末，水煎去滓服用者，称为煮散[13]，因此部分方剂的方名虽为汤剂，但是制剂方法描述同煮散剂者，亦归为煮散剂。

出现频率＞3%的中药有56 味，频次4519 次，占药物总频次的79.57%。对汤剂和煮散剂的药物剂量进行统计，每日服用剂量按方剂中药物剂量比例进行换算。剔除剂量不明确者及小儿用方，64 首汤剂、44 首煮散剂纳入剂量统计。处方剂量的规范以《中国科学技术史·度量衡卷》为参照，按明制1 两≈37.3 g[14]，1 升≈1000 mL[15]的标准计算。以容积单位和非度量衡单位计量的药物，参考仝小林等[16]实测研究结果，如杏仁70 个为23 g。频率＞3%的中药分布见表1。

表1 频率＞3%的中药分布Table 1 Distribution of traditional Chinese medicines with frequency ＞ 3 %

续表1

根据《中国药典》2020年版[8]和《中华本草》[9]统计中药的功效。功效分类主要参考《中药学》[13]。频率＞3%的中药功效分布见表2，性味归经分布见表3。

表2 频率＞3%的中药功效分布Table 2 Distribution of efficacy of traditional Chinese medicines with frequency ＞ 3%

表3 频率＞3%的中药性味归经分布Table 3 Distribution of nature,flavor and channel tropism of traditional Chinese medicines with frequency ＞ 3%

2.2 基于关联规则的组方规律分析

对《普济方》中治疗喘证的721 首方剂中频率＞3%的56 味药物开展关联规则分析，设置最低条件支持度5.0%，最小规则置信度80.0%，最大前项数5，筛选出强关联规则的药物组合22 个。后项均为1 味药，其中前项3 味药的有5 个，前项2 味药的有17 个。药物关联规则分析结果见表4，支持度表示前项和后项同时出现的概率，置信度表示后项跟随前项出现的概率。设置最低条件支持度3.0%，最小规则置信度60.0%，最大前项数1，获得关联规则63 个，使用Cytoscape 3.9 软件进行可视化展示，结果见图1（两节点间线条越粗表示同时出现的概率越大）。

图1 频率＞3%的中药关联规则网络Fig.1 Network of association rules of traditional Chinese medicines with frequency ＞ 3%

表4 频率＞3%的中药关联规则分析Table 4 Analysis of association rules of traditional Chinese medicines with frequency ＞ 3%

2.3 基于隐结构模型的组方规律分析

将《普济方》中治疗喘证的721 首方剂中频率＞3%的中药作为显变量进行模型学习，共得到隐变量17 个，分别记为Y0、Y1、Y2…Y17。所有隐变量均有2 个隐类，共计隐类34 个。所得模型BIC评分为-11 662.68。建立的隐结构模型见图2，线条越粗代表两节点间相互信息越大。

图2 频率＞3%的药物隐结构模型分析Fig.2 Latent structure model of Chinese medicines with frequency ＞ 3%

对17 个隐变量进行综合聚类，可聚为8 类，分别记为Z1、Z2…Z8。以Z1 为例，包含隐变量Y1、Y6、Y11、Y12，累计信息覆盖度达到99%的药物为麻黄、茯苓、甘草、陈皮、桑白皮、紫苏叶、石膏、苦杏仁、酒，其主要功效是宣肺散寒、解表清里，核心方剂是华盖散、麻杏石甘汤，可推测出所属证型为表寒肺热证。各综合聚类模型的BIC 评分范围为-4 879.43～-3 467.23，评分绝对值较高，表示模型较好。隐结构综合聚类结果见表5。

表5 隐结构综合聚类分析Table 5 Comprehensive clustering of latent structure

3 讨论

《普济方》收载了明代及明代以前的重要的医学典籍，其中包括了丰富的历代治疗喘证的论述和方药。基于上述数据挖掘结果，对《普济方》治疗喘证的组方用药规律进行分析。《普济方》治疗喘证的方剂剂型以煮散剂最多，占比47.02%，丸剂和汤剂次之，分别占28.43%和7.91%。《普济方》治疗喘证的药物使用频次最多的是生姜，其次为甘草、苦杏仁、人参、陈皮、肉桂、茯苓等。对药物剂量进行统计，汤剂常将药物一次性完全煎煮，用药剂量大，用水以升斗计。煮散则制成粗散后分多次煎煮服用，每日剂量较小，用水多以盏计，但疗程更长，根据总量和每日剂量计算煮散疗程为1～28 d，平均（8.7±6.3）d。汤剂多属大剂量用药，对于急危重症或疾病急性发作阶段，量大药简方能力专效宏，迅速起效，挽救危亡，但应中病即减、即止。《普济方》中方剂多配伍生姜、甘草、蜂蜜等有解毒作用的药物，一些炮制方法亦可起到减毒作用，如杏仁“汤浸去皮尖双仁炒微黄”、半夏“汤浸”“姜汁制”。

《普济方》治疗喘证的中药功效多为止咳平喘、化痰、补虚，药性以温药最多，药味以辛味、苦味、甘味最多，归经多归肺经、脾经。肺主气、司呼吸，喘证的病位在肺。脾主运化水谷精微，为后天之本，脾气健运则人体正气旺盛，病邪易除。此外脾主运化水液，可协同肺脏通调水道的生理功能，从而有助于去除痰饮等病理产物。苦味能泄、能燥，常见于降泄肺气、燥湿化痰的药物，这从侧面说明痰饮是喘证的重要病理因素，与隐结构综合聚类分析的结果相互印证。《普济方·肺脏门》言：“形寒、寒饮则伤肺，以其两寒相感，中外皆伤，故气逆而上行”。临床中喘证多由伤寒感冒触发伏邪引起，寒者热之，故《普济方》治疗喘证多用辛温以解表，用甘温以助阳。

关联规则分析共获得强关联规则22 个，其中半夏＋陈皮＋甘草→生姜、半夏＋陈皮→生姜、麻黄＋陈皮→苦杏仁、半夏＋茯苓→生姜、五味子＋半夏→生姜的置信度较高，半夏＋甘草→生姜、麻黄＋生姜→甘草、半夏＋肉桂→生姜、半夏＋人参→生姜的支持度较高，半夏＋陈皮→生姜的置信度和支持度均较高。关联规则分析中出现的药物与高频药物基本一致，主要是二陈汤、三拗汤的组成药物。二陈汤出自《和剂局方》，制方主以燥湿化痰，辅以理气和健脾利湿，为祛痰方的基本结构[17]。《普济方·喘嗽门》言：“诸方定喘嗽，皆以三拗汤为主，麻黄散冷，杏仁下气，甘草和中故也”。现代研究表明[18-20]，二陈汤合三拗汤在慢性支气管炎、肺炎、咳嗽变异性哮喘的临床治疗中有较好的疗效，这与本研究的结果相一致。

本研究基于相关专业知识，对34 个隐变量进行综合聚类，共聚为8 类，隐结构分析提示：①治疗喘证应当注重审证求因，去除病邪。本病的病邪或为风寒，或为痰湿水饮。Z1、Z2 中的隐变量Y6（麻黄、苦杏仁、石膏）、Y7（细辛）、Y13（生姜、半夏、蜂蜜、大枣）均提示风寒袭肺、营卫不和是本病的诱因之一，Z1 中的隐变量Y6 可解表清里，治疗表寒肺热证，Z2 中的隐变量Y6、Y7、Y13 可解表蠲饮，共同治疗外寒内饮证。随着疾病的进展，痰湿、水饮成为主要病理因素，治疗时应当注重燥湿化痰、清热化痰、泻肺逐饮，根据病情各有侧重。如Z3 中的隐变量Y12（陈皮、紫苏叶、紫苏子、厚朴）、Y16（青皮、木香）、Y17（皂荚、白矾）主要功效为理气健脾、燥湿化痰，共同治疗痰浊阻肺证。Z4 中的隐变量Y0（人参、桔梗、柴胡、黄芩）、Y5（贝母、阿胶、乌梅、知母、天冬）、Y14（枳壳、诃子、大腹皮、前胡）主要功效为清热化痰、敛肺平喘，可治疗痰热壅肺证。Z5 中的隐变量Y9（干姜、附子、花椒、吴茱萸）、Y10（葶苈子、防己、马兜铃）、Y15（槟榔、大黄、木通、郁李仁）主要功效为温化水饮、利水逐饮、泻肺平喘，用于治疗饮停胸胁证。②《类证治裁》言肺为气之主，肾为气之根。积月历年，喘出于肺气之虚极，真元耗损，喘出于肾气之上奔。《普济方》治疗喘证还注重选用益气养阴、温补肺肾的药物。如Z6 中的隐变量Y8（肉桂、当归、钟乳石）可温补下元，Y12（陈皮、紫苏叶、紫苏子、厚朴）、Y13（生姜、半夏、蜂蜜、大枣）、Y14（枳壳、诃子、大腹皮、前胡）可降气祛痰，共同治疗上实下虚证。Z7 中的隐变量Y2（麦冬、生地黄、黄芪）、Y3（五味子）、Y5（贝母、阿胶、乌梅、知母、天冬）、Y13（生姜、半夏、蜂蜜、大枣）的主要功效是益肺气、养肺阴，可共同治疗肺气虚证。Z8 中的隐变量Y7（细辛）、Y8（肉桂、当归、钟乳石）、Y9（干姜、附子、花椒、吴茱萸）的主要功效是补火助阳、温肺化饮、温肾纳气，可共同治疗肺肾气虚证。

“以方（药）测证”是研究古籍辨证思维、探索临床证候诊断的有效方法[21-22]。Z1～Z8 经过隐类权重计算后提示，Z1 含华盖散、麻杏石甘汤，Z2 含小青龙汤，Z3 含二陈汤、半夏厚朴汤，Z4 含桑白皮汤，Z5 含葶苈大枣泻肺汤、小半夏汤，Z6 含苏子降气汤，Z7 含生脉散、补肺汤、九仙散，Z8 含苓甘五味姜辛汤、参附汤，推测其对应的证候分别为表寒肺热证、外寒内饮证、痰浊阻肺证、痰热壅肺证、饮停胸胁证、上实下虚证、肺气虚证、肺肾气虚证。

综上所述，《普济方》中治疗喘证方剂用药性偏温，味偏辛、苦、甘，侧重应用归肺经、脾经、胃经和具有补虚、止咳平喘、化痰功效的药物。可推断出喘证病位在肺，与脾、胃密切相关，治疗以益气养阴、止咳平喘为主，同时结合辨证选用解表散寒、燥湿化痰、清热化痰、泻水逐饮、理气健脾、补肺益气、补肾纳气类药物。本研究结果符合实喘以祛邪利气为主，虚喘以培补摄纳为主的喘证治疗原则，可为中医药治疗喘证提供参考。

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