帕金森病伴抑郁的神经影像学研究进展

许 炫，刘 佳，黄译腺

(苏州大学附属第二医院神经内科，江苏 苏州 215004)

帕金森病(PD)是第二大常见的神经系统退行性疾病，多发于中老年人群。在我国老龄化趋势日益凸显的国情下，帕金森病患病率逐年增加。据预测，帕金森病的患病人数在可预见的未来将保持增长并长期维持在高水平状态[1]，这对社会来说负担巨大。帕金森病的临床症状包括以静止性震颤、运动迟缓、肌强直为主的运动症状与非运动症状两大类，非运动症状主要有情绪障碍、睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍等，其中抑郁是最常见的非运动症状。抑郁多发于帕金森病早期且发病率较高，长期抑郁加重帕金森病的运动症状[2]，严重降低患者的生活质量，增加家庭负担。有研究表明帕金森病伴抑郁(PDD)是临床上影响帕金森病患者生活质量的重要因素[3]，因此对PDD进行研究具有重大的临床意义。近年来，随着影像学技术的不断发展，越来越多的神经影像学方法运用到PDD研究中。本文按照影像学技术归类，总结近年来PDD的神经影像学研究进展。

1 基于体素的形态学测量(VBM)

VBM是在体素水平对大脑的磁共振成像(MRI)进行分析，能够定量计算局部灰、白质密度和体积的改变,从而精确地显示脑组织形态学变化[4]。van Mierlo等[5]利用VBM技术对67例PD患者的MRI影像进行分析，发现PD患者的抑郁症状评分与双侧海马和杏仁核的体积呈负相关，与前扣带回皮质的体积呈正相关，即PDD患者的海马与杏仁核体积减小，前扣带回皮质体积增加，其中关于PDD患者杏仁核体积异常的发现与之前Surdhar等[6]的研究结果一致。Goto等[7]对46名PD患者行VBM检查，发现PD患者的抑郁症状评分与左侧海马体积及右侧海马旁回体积呈显著负相关，未发现PDD患者杏仁核体积异常，与之前的一些研究结果[5-6]不完全一致，这可能是因为：①选取的研究对象病情不同，个体间存在差异；②抑郁症状的评分依据不同，Goto等[7]采用由15个条目组成的老年抑郁症量表(GDS-15)进行抑郁症状评分，而van Mierlo等[5]是用贝克抑郁量表(BDI)对PD患者的抑郁症状进行评定；③研究中VBM的分析方法不完全相同；④选取的研究对象数量较少，结果不具有普遍性。Li等[8]对不同疾病阶段的PD患者进行研究，研究结果显示早期PD患者的抑郁评分与右侧中央前回的灰质体积呈正相关；中期PD患者的抑郁评分与中脑和右侧颞上回的灰质体积呈正相关，与左侧前扣带回和额上回的灰质体积呈负相关，因此可以合理得出PD患者在不同时期抑郁症状发生的神经基础可能不同，这为PDD的研究提供了新的思路。

2 静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)

rs-fMRI通过磁共振成像获得大脑血氧水平依赖(BOLD)信号的变化情况,从而分析得到受试者在不执行特定任务并且清醒状态下的全脑功能活动。rs-fMRI是一种无创的成像技术，受试者不需要执行特定的任务，只需要闭眼并保持清醒，极大提高了检查的可行性。如今rs-fMRI被广泛应用于PDD的研究中，目前rs-fMRI有局部一致性分析、低频振幅分析、功能连接分析等多种形式。

局部一致性(ReHo)分析通过分析同一时间下相邻空间内体素血氧水平依赖信号波动的一致性来反映局部脑区神经元活动同步性，ReHo值降低反映神经元活动同步性差，反之同步性好。邱轶慧等[9]纳入PDD患者22例，PD不伴抑郁(PDND)患者23例，健康对照组25例，对受试者进行静息态功能磁共振扫描并将所得图像进行统计分析，结果显示：与PDND组比较，PDD 组额叶除外右侧三角部额下回 ReHo 值显著减低，左侧额中回及运动皮层，包括右侧中央前回、左侧辅助运动区、右侧中央旁小叶 ReHo 值显著增高，此外顶叶中双侧楔前叶及皮层下右侧内侧和旁扣带回ReHo值也增高，此项研究还发现PDD患者前额叶、边缘系统、运动皮层及顶枕叶多脑区神经元活动同步性的异常情况与抑郁严重程度有较大关联。Wang等[10]发现PDD患者左侧背侧前扣带回ReHo值降低，并且同样发现患者抑郁程度的不同对应ReHo值呈现不同的增加或降低特点。因此上述一些脑区异常可能与帕金森病伴抑郁有关，rs-fMRI结合ReHo分析可为帕金森病伴抑郁患者的诊断及病情发展提供影像学标志物。

低频振幅(ALFF)分析反映大脑神经元自发活动的强度，可以显示出异常活动的脑区[11]。Luo等[12]对未服用过抗帕金森病药物的PDD患者进行ALFF分析，发现PDD组左侧眶额区ALFF值显著高于PDND组，这提示着PDD患者眶额区自发神经元活动增强，这一发现可能有助于进一步了解帕金森病伴抑郁的潜在发生机制。屈洪颖等[13]对43例PD患者和23例健康受试者的rs-fMRI数据进行对比分析，其中PD患者中伴发抑郁的有21例，结果发现与PDND组相比，PDD组左侧尾状核与左侧楔前叶、顶上小叶功能连接增强；右侧尾状核与左侧枕中回、楔叶及右侧舌回、后扣带回功能连接增强，并且PDD右侧尾状核与右侧舌回功能连接强度与汉密尔顿抑郁评分量表(HAMD)评分呈正相关，rs-fMRI下PDD双侧尾状核呈现功能连接改变，对研究PDD的发生机制提供了一个新的突破口。度中心性(DC)分析是基于体素水平的图论分析，用于分析大脑功能网络，反映神经网络功能连接情况。Liao等[14]用DC分析法发现PDD患者额叶内侧回、双侧辅助运动区(SMA)的DC值在多个频段中降低，而边缘系统在多个频段的DC值有很大范围的增加，这提示着额叶内侧回、SMA和边缘系统可能是导致PD患者抑郁的关键中枢，这些发现为进一步探索帕金森病伴抑郁的发生机制提供了新的思路。

rs-fMRI是探索PDD发病机制及病理生理变化的可行方法，目前对rs-fMRI图像的分析方法多种多样，得到的研究结果也多样。由于研究样本量较少、样本具体情况不同等因素影响，目前对PDD患者静息态功能磁共振成像下某些脑区异常情况与PDD间的联系没有确切统一的说法，因此需要更多的研究来证实其准确性。

3 经颅超声成像(TCS)

TCS是一种简单、无创、安全的影像学技术，将超声探头放于患者颞窗部位进行探查扫描，可以得到不同平面的中脑、皮层下结构的二维显示图像[15]。Becker等[16]在1995年首次将TCS用于PD患者中，发现PD患者中脑黑质回声明显增强，近几年，随着超声技术的不断发展加之其自身的优势，运用TCS对PDD患者进行的研究越来越多。

王才善等[17]选取PDD、PDND、单纯抑郁患者及健康对照人群各50例进行经颅超声检查，发现中缝核(BR)回声减低、中断或消失的发生率在PDD组(78.0%，39/50)和单纯抑郁组(82.0%，41/50)较高且显著高于PDND组(18.0%，9/50)和健康对照组(8.0%，4/50)，这提示着PD患者的抑郁症状可表现为中缝核回声减低、中断或消失；黑质回声面积≥0.20 cm2的发生率在PDD组(80.0%，40/50)及PDND组(86.0%，43/50)，明显高于单纯抑郁组(8.0%，4/50)及健康对照组(10.0%，5/50)，这提示着PD患者可表现为黑质高回声，因此由研究结果可合理推断中缝核回声减低、中断或消失及黑质高回声人群更易表现出PD伴抑郁症状，对有这些影像学特征的人群也应更加重视。此次试验还将PDD组、单纯抑郁组按抑郁程度分为轻度、中度、重度抑郁3个亚组，分析亚组间中缝核回声变化特征，但各亚组间试验数据差异无统计学意义。Toomsoo等[18]发现在TCS下PDD患者的BR回声强度明显降低，认为BR的TCS影像有助于改善临床医生对PD患者的抑郁症状难以发现的现象。张英等[19]用TCS对100例PD患者检查，结果表明PD患者的中缝核回声异常在一定程度上可以辅助伴抑郁症状的诊断。徐雯[20]选取PDD患者139例及PDND患者126例进行TCS检查，并依据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及贝克抑郁量表(BDI)将PDD患者分为轻度抑郁、中度抑郁、重度抑郁3个亚组，对比各亚组BR回声变化，结果显示PDD组异常率显著高于PDND组，这与之前国内外的一些研究结论相同，即证明了BR回声异常与PDD间具有相关性，但徐雯[20]还发现PDD患者的抑郁程度与TCS成像下BR回声变化呈负相关，这一研究结果与之前王才善等[17]的研究结果有所不同，而这可能与研究中选取PDD的人数不同及PDD的判断标准存在差异等因素有关，因此是否能够把“PDD患者的抑郁程度与BR回声变化呈负相关”的结论由特殊延伸到一般情况还需要更多的研究及数据支撑。TCS虽然具有操作简单、成本低、对患者的检查姿态要求不高等优势，但仍然具有一定的局限性，一些患者的颞窗透过性较差使得TCS成像结果不够准确。在利用TCS对PDD进行研究的过程中，对中缝核回声异常的判断没有统一而精确的标准，并且PDD与中缝核回声异常间的相关性仍需进一步精确。因此TCS可作为辅助PDD患者诊断的手段，在临床上具有一定的应用价值，但仍需要更加深入的研究。

4 正电子发射计算机断层扫描(PET)和单电子发射计算机断层扫描(SPECT)

PET/SPECT利用放射性示踪剂进行功能和代谢的显像，放射性示踪剂通过静脉注射或口服的方式进入受试者体内，之后PET/SPECT利用受试者体内核素的放射性进行显像，可以对大脑的结构、功能、物质代谢等变化进行实时显像，灵敏度较高，能反映大脑中神经元的相关情况。有研究表明：在帕金森病患者中神经元功能障碍甚至可能早于结构改变[21]，因此PET/SPECT对于帕金森病的早期诊断具有极大的参考价值。

近年来利用PET/SPECT对PDD的研究大多与血清素和多巴胺能系统相关。Maillet等[22]使用11C-PE2I和11C-DASB联合示踪剂对41名受试者进行PET显像，其中11C-PE2I结合多巴胺转运体(DAT)，11C-DASB结合血清素转运体(SERT)，结果表明PDD的发病机制与血清素能和多巴胺能神经功能异常有关。之前就有研究发现PD患者的抑郁症状与大脑中缝核和边缘结构与较多的血清素结合有关[23]，也有研究显示PDD患者中边缘系统5-羟色胺受体功能出现异常[24]，这些研究都提示着血清素能神经参与PDD的形成。Park等[25]对41例PD患者进行多巴胺转运体(DAT)PET成像，使用18F-FP-CIT作为示踪剂，在研究中将纹状体分为12个亚区进行观察与统计，计算出每个亚区DAT活性，采用多元线性回归分析，结果表明PD患者纹状体中多巴胺的消耗与抑郁症状相关性较低，而非多巴胺能系统如血清素能、去甲肾上腺素能与PDD患者有较为显著的关联，这一研究结果与之前有关“多巴胺在PDD中的影响”的研究结果有所差异。之前Vriend等[26]对100例非痴呆性PD患者进行[123I]FP-CIT SPECT显像并结合DAT测量，结果显示抑郁症状与右侧尾状核多巴胺的减少有关。Ceravolo等[27]对44例PD患者行[123I]FP-CIT SPECT成像，结果显示PD患者的抑郁症状与纹状体对123I-FP-CIT摄取存在关系。Frosini等[28]对50名从未接受过任何抗帕金森药物治疗的患者进行研究，对其进行[123I]FP-CIT-SPECT检测，研究数据显示PDD患者左侧扣带皮层与示踪剂的结合显著较低且与抑郁评分呈负相关，这提示着PDD与扣带回多巴胺能神经之间存在显著关联。对于PDD患者中多巴胺能神经的研究结论不相符的原因有多种，研究样本量过少、患者个体间存在差异、分析方法不同、选择的患者是否接受过治疗等都会影响研究结果的准确性。因此对于PDD的发生机制还需进一步探究，而PDD患者中是否存在其他神经传递异常的情况还需加以研究探讨。

综上所述，随着影像学技术的不断发展，有关PDD的研究越来越多。目前的研究为PDD的诊断提供了一些影像学标志物，对其发病机制也有一些研究，但说法不一，一些研究结果需要进一步的探究以确保其正确性及普遍性，相信未来在神经影像学的帮助下对PDD的了解会更加深入。