维生素D 改善胰岛素抵抗的研究进展

邹静雯 ，王宇茹 ，王 云 ，柏金秀

（1. 河北大学附属医院，河北 保定 071000； 2. 河北大学临床医学院，河北 保定 071000）

维生素D是人体必需维生素，充足的维生素D可维持人体诸多生理功能正常进行，但全世界人群维生素D缺乏率和不足率约为30%和60%［1］，影响着各个年龄段和各个种族人群的健康。维生素D除能调节钙磷稳态外，其对胰岛素抵抗等相关疾病也有影响。研究表明，氧化还原状态、炎性状态、胰岛素信号转导、细胞内钙离子平衡、免疫应答和表观遗传等分子机制在维生素D改善胰岛素抵抗介导的2型糖尿病（T2DM）等相关疾病的发展进程中起重要作用，且维生素D被证实可有效改善维生素D基线水平较低人群的胰岛素抵抗。本研究中采用文献分析法，检索PubMed 和CNKI 数据库中自建库起至2022 年3 月有关维生素D 改善胰岛素抵抗的文献，就相关分子机制及对胰岛素抵抗的防治现状进行综述，为胰岛素抵抗介导的T2DM 等疾病提供防治思路。

1 概述

1.1 维生素D

维生素D 为脂溶性维生素，能参与机体的自分泌、内分泌和旁分泌过程［2］。在户外经紫外线照射后，7-脱氢胆固醇作为维生素D 的前体，能在机体皮肤中合成维生素D3，极少部分维生素D可从食物或维生素D补充剂中获得。尽管维生素D 来源不同，但在生物体内均需经过2 次羟基化才能获得生物活性，在与维生素D结合蛋白（VDBP）相互结合后进入肝脏，在25-羟化酶（CYP27A1 和CYP2R1）作用下将其代谢为25 - 羟基维生素D3，成为维生素D 的主要循环形态［3］；随后在肾脏近端小管被1α-羟化酶（CYP27B1）代谢为1，25-二羟基维生素D［325 -（OH）D3］，又叫骨化三醇；骨化三醇进入循环后与VDBP 结合，随后被输送到靶组织，与维生素D受体（VDR）结合［4］，通过快速的非基因组效应和缓慢的基因组效应来调节对维生素D的反应［5］。

调节钙磷代谢是维生素D最常见的生物学作用。维生素D除能维持钙磷稳态与骨骼健康外，还具有骨骼外作用，是因为CYP27B1 和VDR 可在骨骼以外的几种组织细胞中表达［6］，如CYP27B1 不仅在肾小管中表达，还在胰岛β 细胞、脂肪细胞、免疫细胞等其他各类细胞中表达［7］，进而在内分泌、心血管及免疫系统发挥作用。

2011 年内分泌学会关于维生素D 的实践指南定义：25 - 羟维生素D［25（OH）D］< 20 ng/ mL 为缺乏，21～29 ng/ mL 为不足，> 30 ng/ mL 为充足［8］。在全球范围都存在维生素D不足或缺乏现象，其主要原因可能是人们没有认识到光照是补充维生素D的关键来源［9］。不同地理区域的人群由于阳光照射时间和强度的差异，其血清维生素D 浓度差异也很大，在远离赤道的人群中，维生素缺乏的概率更高。另外，不同地区饮食的差异也会造成血清维生素D浓度存在差异，最北纬及最南纬的人群更易获得油性鱼类并从中获取维生素D［10］。不同种族人群的肤色、衣着习惯、气候条件、使用防晒霜等因素也会导致血清维生素D 浓度的差异［11］。故改善维生素D 不足和缺乏的现状对防治各种潜在疾病尤为重要。

1.2 胰岛素抵抗

胰岛素是一类内分泌肽激素，需与靶组织细胞中的受体相互结合才能完成其正常生理功能。生理状态下，胰岛素通过在胰岛素反应组织中的信号转导发挥其功能，特别是肝脏、骨骼肌和脂肪组织，胰岛素在葡萄糖稳态中的作用表现为直接影响这些组织细胞［12］。

胰岛素抵抗是机体组织细胞对胰岛素的反应性和敏感性减弱，即外源性或内源性胰岛素无法有效地促进葡萄糖的摄取与使用，反而需较高的胰岛素水平来维持葡萄糖的正常水平。胰岛素钳夹试验虽是检测胰岛素抵抗的“金标准”，但因操作复杂而在临床较难开展。不同组织器官的血糖水平与胰岛素相互影响，所构建数学模型的测定结果与胰岛素钳夹试验高度相似，故稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）应用更广泛。

从胰岛素合成开始，到与胰岛素受体（IR）相互结合，再到实现机体正常生理功能，每个环节都不可或缺，任意一个过程发生异常都可能引发胰岛素抵抗。胰岛素抵抗会使骨骼肌葡萄糖的利用和储存受到抑制，并促进肝脏的糖异生和脂肪组织的脂肪分解。胰岛素抵抗还与T2DM、肥胖、心血管系统等疾病密切相关，是这些疾病发展过程中的核心环节，故改善胰岛素抵抗尤为重要。可通过刺激胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性来改善胰岛素抵抗，除了经典的胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂外，维生素D也已被证实可以改善胰岛素抵抗。

2 维生素D 与胰岛素抵抗

2.1 维生素D 与胰岛素抵抗的关系

维生素D作为人体的一种必需物质，可使葡萄糖刺激胰岛素分泌，并把血糖维持在正常水平［13］。维生素D缺乏会导致血糖升高，并弱化胰岛β细胞将胰岛素原转化为胰岛素的能力［14］。但中国的一项大样本研究表明，维生素D与糖尿病前期和T2DM间似乎无因果关系［15］。另有研究发现，正常水平的维生素D能有效维持胰岛素敏感性和葡萄糖稳态［16］，维生素D缺乏可能会加快外周胰岛素抵抗的速度，而胰岛素抵抗是T2DM 发生的危险因素之一［17］。但无论是非糖尿病人群还是糖尿病人群，体内维生素D水平都与胰岛素抵抗呈负相关［18］，这种关联性与DENOVA-GUTIÉRREZ 等［19］和EHRAMPOUSH等［20］的报道结果一致，而且这些关联在冬天可能会更加明显［21］。目前，虽然多数研究认为维生素D 与胰岛素抵抗间存在密切关联，但尚无绝对统一的定论，未来还需深入研究。

2.2 维生素D 改善胰岛素抵抗的分子机制

2.2.1 维生素D 与氧化还原状态

生理性氧化还原状态的平衡对正常的葡萄糖稳态、胰岛β 细胞功能和胰岛素敏感性至关重要［22］。氧化应激是活性氧（ROS）的过量产生与抗氧化防御系统效能的失衡，ROS 产量增加是导致胰岛素抵抗的关键［23］。维生素D 被证明能通过调节细胞内谷胱甘肽过氧化物酶（GSH - Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的表达来减少脂肪细胞中ROS 的生成，从而维持正常的氧化还原状态［24］。充足的维生素D可减轻核因子E2 相关因子2（Nrf2）的表达来调节沉默调节蛋白- 3（SIRT - 3），从而通过改善线粒体的功能和结构来降低氧化应激水平［25］。另外，维生素D 不仅可增加脂肪酸在线粒体中的β-氧化，使脂肪酸能正常调控线粒体功能，还能通过维持线粒体呼吸链活性和调节解偶联蛋白1（UCP1）的表达，从而促进线粒体活动的平衡，以防止出现与氧化应激相关的DNA 损伤、蛋白质氧化、脂质过氧化等过程，有效调节氧化还原状态［26］。故维生素D 可通过多种效应来维持生理性氧化还原状态，发挥其间接抗氧化作用，进而提高外周组织的胰岛素敏感性。

2.2.2 维生素D 与炎性反应

慢性低度炎症是胰岛素抵抗发生、发展的重要因素之一，其主要发生在脂肪组织中，但在胰岛、肝脏、下丘脑等其他具有重要代谢活动的组织中也可被发现［27］。脂肪组织能产生促炎因子（白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1β）、趋化因子（单核细胞趋化因子1、白细胞介素8）和脂肪因子（脂联素、瘦素）。炎性因子可激活 c - Jun 氨基末端激酶（JNK）、IkB 激酶（IKK）、核糖体S6K 蛋白激酶（S6K）和蛋白激酶C（PKC）等蛋白激酶，促进胰岛素受体底物1（IRS1）和胰岛素受体底物2（IRS2）磷酸化，使胰岛素信号弱化，为胰岛素抵抗提供分子基础［28-29］。

维生素D能影响白细胞的浸润，并抑制前脂肪细胞和脂肪细胞的成熟，使促炎因子的释放减少，不仅抑制3T3-LI 细胞和人脂肪细胞的慢性炎性反应，还能使核因子 - κB/促分裂原活化蛋白激酶（NF - κB/MAPK）的信号通路受到抑制，阻遏促炎基因的正常转录，进而抑制脂肪组织的炎性反应［30］。维生素D 还可调控维生素D 受体（VDR）基因的表达及脂肪组织肾素-血管紧张素系统，由此调节相关脂肪因子的水平，使其具有抵抗炎性反应和增加胰岛素敏感性的脂联素表达水平，并减少瘦素的表达，从而减轻胰岛素抵抗的相关炎性反应［31］。故维生素D 可减少促炎因子的释放和调节脂肪因子的产生而发挥抗炎作用，最终改善胰岛素抵抗。

2.2.3 维生素D 与胰岛素信号转导

胰岛素信号转导（IST）是涉及连续细胞信号事件的复杂过程，胰岛素的信号转导通路出现异常可能会导致胰岛素抵抗。最经典的胰岛素信号转导途径是通过胰岛素与IR 相互结合使酪氨酸激酶活化，随后通过一系列磷酸化提供给信号转导蛋白特异性的链接位点，进而激活磷脂酰肌醇3 激酶- 丝氨酸苏氨酸激酶（PI3K - AKT）信号级联反应；维生素D 能上调IRS2 和AKT 磷酸化而缓解胰岛素抵抗。此外，维生素D 介导的胰岛素敏感性增加是通过维生素D 与VDR 结合激活过氧化物酶增殖物激活受体δ（PPAR-δ）和诱导IR表达来实现的；维生素D与VDR结合后，一方面激活PPAR-δ，活化的PPAR - δ 能有效改善胰岛素信号转导，从而提高胰岛素的敏感性［32］；另一方面还能诱导靶组织上IR的表达，增加胰岛素反应细胞表面IR数量，IR基因的上调保证了胰岛素信号转导的适度性，从而保持应有的胰岛素敏感性［33］。另外，一项使用C2C12 肌管细胞模型的研究表明，维生素D能通过上调SIRT1/IRS1/葡萄糖转运蛋白（GLUT4）级联信号而促进C2C12 肌管中的IRS1 磷酸化和GLUT4 易位，进一步使葡萄糖的总摄取量增加，抑制胰岛素抵抗［34］。故通过各种途径调节胰岛素信号转导是改善胰岛素抵抗的有效途径。

2.2.4 维生素D 与细胞内钙离子平衡

钙离子是参与胰岛素胞内活动的第二信使，胰岛素靶细胞内的低钙离子水平与外周胰岛素抵抗的发生有关，适当的钙离子水平对胰岛素的正常作用必不可少。胰岛素靶组织细胞内的钙离子水平受多种机制调控。维生素D 可通过调节L 型钙通道或钙蛋白- D28k的表达影响细胞内钙离子水平，进而促进胰岛素分泌［35-36］。另外，维生素D也能通过调节甲状旁腺素及肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）来影响靶组织中的钙离子浓度，从而影响胰岛素分泌及胰岛素敏感性。故维生素D可通过多种方式来维持细胞内的钙离子平衡，从而刺激胰岛素分泌，并改善胰岛素抵抗。

2.2.5 其他

维生素D不仅能调节获得性免疫系统的功能，还能通过刺激炎性因子的产生来增强先天免疫反应［37］。另外，维生素D 能与脂肪组织中大量的免疫细胞（如淋巴细胞和巨噬细胞）相互作用，降低巨噬细胞释放炎性因子及趋化因子的能力，进而减轻脂肪组织的炎性反应，增强脂肪组织的免疫应答，从而改善胰岛素的敏感性，并减轻胰岛素抵抗［38］。

表观遗传机制与T2DM 等疾病密切相关，维生素D能控制表观遗传基因的表达［39］。DNA 甲基化增加为肥胖患者T2DM 发生、发展的危险因素［40］，维生素 D 能维持 DNA 去甲基酶基因的表达［41-42］，减少 DNA 的甲基化，从而降低发生T2DM 的风险。另外，维生素D 还能通过表观遗传机制，抑制瘦素的表达，减轻炎性反应，从而抑制胰岛素抵抗。

2.3 维生素D 改善胰岛素抵抗的现状

胰岛素抵抗是T2DM 发生、发展的一项重要催化剂，故改善胰岛素抵抗和胰岛功能障碍对于预防和治疗T2DM 至关重要。已有研究表明，维生素D 水平降低与胰岛素抵抗的发病机制密切相关，且强化维生素D的补充对某些物种的血糖控制可能有明显改善。关于维生素D 补充剂对胰岛素敏感性的影响已有很多试验研究，但其结果相互矛盾，维生素D 预防和治疗胰岛素抵抗的作用尚未达成共识。

有研究人员认为，补充维生素D或许可改善糖尿病患者的胰岛素敏感性，并能降低发生糖尿病的风险。ZHANG等［43］综合了8项试验（共4 896例患者）的结果，发现补充维生素D的确能显著降低糖尿病发病率。另一项旨在揭示补充维生素D 是否对胰岛素抵抗和糖尿病发病率有影响的双盲试验发现，补充大剂量维生素D能提高胰岛素敏感性，并降低发展为T2DM 的风险，但这项研究只针对维生素D 缺乏及糖尿病前期患者［44］。关于糖尿病前期的一项研究显示，连续4 周补充维生素D 10 000 IU/ d 可减轻葡萄糖升高引起的急性胰岛素反应，并增加胰岛素敏感性，但此结果也仅基于维生素D基线水平较低的糖尿病高风险人群［45］。故以上结论多局限在维生素D 不足及缺乏的受试者。相反，GULSETH等［46］也研究了糖尿病患者补充维生素D 是否对胰岛素敏感性有影响，尽管血清维生素D 水平明显升高，但胰岛素敏感性或血糖控制情况无明显改变，究其原因，可能与受试者维生素D 已达较高基线水平有关，GRANT等［47］的研究结论与此一致。故补充维生素D 能有效改善胰岛素抵抗的基础是受试者本身维生素D 处于较低的基线水平，维生素D充足状态可能导致对维生素D补充剂相对不敏感，而维生素D充足的人群是否需要补充维生素D还需更多研究证实。

另有研究认为，补充维生素D对外周胰岛素敏感性可能无益。PRAMONO 等［48］的Meta 分析结果表明，尚无证据指出补充维生素D 能改善有胰岛素抵抗风险人群的外周胰岛素敏感性。另一项Meta 分析发现，尽管补充维生素D对糖尿病发病率无影响，但服用更高剂量的维生素D补充剂可能对T2DM有一级预防作用［49］。上述研究表明，胰岛素抵抗的防治效果会因补充维生素D的剂量大小而有所不同，不同人群可能需要不同的剂量来改善胰岛素抵抗。一项在非糖尿病人群中的研究表明，维生素D 水平达到50 ng/ mL 时能最大限度地降低T2DM 的发病风险［50］。MUÑOZ - GARACH 等［51］也认为，达到50 ng/mL 的维生素D 水平可改善非糖尿病受试者的葡萄糖和胰岛素稳态指数。另外，以接近600～4 000 IU/ d 的剂量补充维生素D 可能是增加维生素D水平接近50 ng/ mL 以改善胰岛素抵抗和相关疾病的一种选择［52］。但对于普通人群是否需要补充维生素D以改善健康状态尚未达成共识，仍需进一步探索。

补充维生素D除了能改善糖尿病性胰岛素抵抗外，还能对非糖尿病性胰岛素抵抗产生改善作用。有研究表明，对维生素D 缺乏的肥胖或超重成人补充维生素D可改善其胰岛素敏感性［53］。在肥胖儿童中进行的研究也证实，补充维生素D能降低胰岛素抵抗和心脏代谢危险因素［54］。此外，在维生素D 缺乏的多囊卵巢综合征患者中持续补充低剂量维生素D 或补充维生素D 作为辅助补充剂可能会改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗［55］，这与SEYYED 等［56］的研究结果一致。但以上研究结论仍都是基于维生素D 基线水平较低的肥胖或多囊卵巢综合征患者。

3 小结

维生素D不足与缺乏在全球范围内越来越常见，与此相关的健康问题对世界各族人民都造成了严重影响。维生素D 能调节钙磷稳态，但其与胰岛素抵抗的关系仍未达成共识。胰岛素抵抗是糖尿病、代谢综合征等诸多疾病的关键环节，维持合适的维生素D 水平，抑制胰岛素抵抗，可防治相关疾病的发生。氧化还原状态、炎性反应、胰岛素信号转导、细胞内钙离子平衡等分子机制是维生素D能有效改善胰岛素抵抗的主要途径。此外，维生素D 还能通过调节免疫、表观遗传等方式改善胰岛素抵抗。对于维生素D是否能有效改善胰岛素抵抗有2种相反的结论，其原因可能是部分受试者处于维生素D充足状态会导致对维生素D补充剂相对不敏感，但具体原因还需进一步研究。另外，补充不同剂量的维生素D 也会影响对胰岛素抵抗的防治，而治疗浓度为50 ng/mL的维生素D能有效改善胰岛素抵抗。维生素D是否能改善胰岛素抵抗及普通人群是否需要补充维生素D还需更多研究来证实。