阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识

2023-02-15阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识专家组

中国药业 2023年3期

《阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识》专家组

0 前言

自2019年底至今，新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染疫情在全球范围内传播，并不断出现新的病毒变异株，对人类生命安全和健康构成了严重威胁。目前，全球主要流行毒株为奥密克戎（Omicron）及其分支，我国流行的主要变异株为BA.5的亚分支BA.5.2和BF.7。不断变异的病毒株的致病性虽有所减弱，但普遍存在免疫逃逸性增强的特点。抗病毒治疗作为治疗中的关键一环，尽早规范使用抗病毒药物，可显著降低患者体内的病毒载量，减少高病毒载量诱发的机体损伤，从而降低感染者特别是老年人等伴高危因素的脆弱群体的住院率、重症率和死亡率。

阿兹夫定（Azvudine）为我国自主研发的口服小分子抗病毒药物，为人类免疫缺陷病毒逆转录酶和辅助蛋白Vif双靶点抑制剂［1-5］。2022年7月25日，国家药品监督管理局附条件批准阿兹夫定片（规格：1 mg/片）用于治疗普通型新冠病毒肺炎的成年患者［6］。2022年8月9日，国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公室将阿兹夫定片首次纳入新冠病毒肺炎诊疗方案［7］。随着临床对阿兹夫定使用需求的不断增大，其使用规范的制订迫在眉睫。为此，重庆药学会组织重庆市新冠病毒感染医疗救治临床专家和药学专家在国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［8］的基础上，结合临床试验和临床使用经验，制订并发布了本专家共识，为各级医疗机构在治疗新冠病毒感染用药时提供参考。

1 适用范围

本共识的主要内容包括阿兹夫定的适应证、用法用量、疗程、用药时间、注意事项等，以及临床应用的安全性。可供各级医疗卫生机构的临床执业医师、药师在使用阿兹夫定治疗新冠病毒感染时参考。

2 药理学特征

2.1 作用机制

阿兹夫定是一种广谱核糖核酸（RNA）病毒抑制剂，在细胞内代谢成具有活性的5” -三磷酸盐代谢物（阿兹夫定三磷酸盐），特异性作用于新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），在新冠病毒RNA合成过程中嵌入其中，从而有效阻断或终止新冠病毒复制，实现治疗新冠病毒感染的目的［9］。

2.2 药效动力学

药效动力学研究显示，在Vero-E6细胞（非洲绿猴肾细胞）中，阿兹夫定抗新冠病毒（BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019）的半数效应浓度（EC50）为4.31µmol/L；在Calu-3细胞（人肺腺癌细胞）中，其EC50为1.2µmol/L；在H460细胞（人大细胞肺癌细胞）中，阿兹夫定同样具有抗HCoV-OC43活性，其EC50为1.2µmol/L。以上研究结果表明，阿兹夫定具有显著的抗冠状病毒活性［10］。

阿兹夫定及其活性形式三磷酸盐主要集中在胸腺和外周血单核细胞中，具有免疫靶向性。在新冠病毒感染的恒河猴模型中，阿兹夫定（0.07 mg/kg，每日1次，口服）可显著降低病毒载量，改善淋巴细胞分布，减轻炎症，并减少胸部CT检查中的“磨玻璃”密度影。单细胞测序研究表明，阿兹夫定可促进胸腺功能。说明阿兹夫定可通过胸腺聚集和促进免疫来抑制新冠病毒感染［10］。

2.3 药代动力学

目前尚缺乏阿兹夫定应用于新冠病毒感染的药代动力学研究数据，现有数据仅来自大鼠动物实验和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。

临床前研究：阿兹夫定应用于健康大鼠的药代动力学特征［11］见表1。

表1 阿兹夫定在健康大鼠体内的药代动力学特征Tab.1 Pharmacokinetic characteristics of Azvudine in healthy rats

临床研究：HIV感染者连续7 d口服阿兹夫定片，分为2 mg组（每日2次）和4 mg组（每日1次）两组进行临床试验，常见药代动力学参数见表2。结果显示，2 mg组（每日2次）给药患者体内阿兹夫定有一定蓄积，4 mg组（每日1次）给药患者体内阿兹夫定基本无蓄积，且餐后给药可提高阿兹夫定在人体内的暴露程度，空腹与餐后服用阿兹夫定相比，不良事件（AE）发生率相近［11］。

表2 阿兹夫定在HIV感染患者体内的药代动力学参数Tab.2 Pharmacokinetic parameters of Azvudine in patientsinfected with HIV

2.4 安全性试验

阿兹夫定经口给药对动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统均未见明显不良影响。单次给药和重复给药毒性试验结果显示，其主要毒性靶器官为免疫脏器（胸腺、脾脏、淋巴结）、骨髓与消化系统（肝脏、胰腺、胃肠道）［11］。

2.5 药物相互作用

阿兹夫定为P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效P-gp诱导剂，合用P-gp底物（地高辛、达比加群酯、秋水仙碱）和P-gp抑制剂（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，环孢素，蛋白酶抑制剂利托那韦，以及决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁等），以及P-gp诱导剂（利福平、圣约翰草提取物）时需谨慎［12］。

3 临床应用的有效性及安全性

阿兹夫定片在中国、巴西和俄罗斯开展了治疗新冠病毒感染的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，以评估阿兹夫定较安慰剂在轻型、中型和普通型新冠病毒感染患者中的有效性和安全性。研究结果显示，与安慰剂相比，阿兹夫定显著降低了患者的病毒载量，缩短了临床症状的改善时间，且总体安全性和耐受性良好。详见表3。

表3 各国阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染的关键临床试验结果比较Tab.3 Comparison of key clinical trial results of Azvudine in the treatment of SARS-CoV-2 infection in various countries

另外，在一项随机、开放、对照的Pilot研究（ChiCTR2000029853）中，将20例轻型和普通型新冠病毒感染患者随机分组，分别接受阿兹夫定和标准抗病毒治疗［根据国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版或第六版）》］。接受阿兹夫定治疗患者的首次核酸平均转阴时间为2.6 d，接受标准抗病毒治疗患者为5.6 d［17］。一项随机单臂临床试验纳入了31例新冠病毒感染患者（5例重型、26例普通型），接受阿兹夫定治疗的患者均康复，核酸平均转阴时间为3.29 d［11］。一项阿兹夫定真实世界的回顾性研究分析了207例患者（190例为无症状或轻型）的治疗情况，其中166例（80.19%）患者在住院后接受了阿兹夫定治疗，41例（19.81%）患者未接受阿兹夫定治疗。线性回归模型分析显示，在调整了年龄和性别后，阿兹夫定治疗与首次核酸转阴时间的缩短相关［平均差值=-1.658，95%CI（-2.772，-0.544），P=0.003 9］；亚组分析中，年轻患者（≤60岁，P=0.009 2）的相关性仍显著，而老年患者（>60岁，P=0.098 6）的相关性不显著。多因素比例风险回归模型（COX）分析的结果与线性回归模型分析的结果一致［HR=1.461，95%CI（1.01，2.11），P=0.044］［18］。另一项阿兹夫定的单中心回顾性队列研究收集了1 505例新冠病毒感染患者，其中226例接受了阿兹夫定治疗，采用1∶1倾向性评分匹配对照组226例。与对照组相比，阿兹夫定组的疾病进展复合结局［包括全因死亡、入住重症监护室（ICU）、开始有创机械通气和需要高流量氧气治疗，HR=0.43，95%CI（0.18，0.99），P=0.048］和全因死亡［HR=0.26，95%CI（0.07，0.94），P=0.040］风险均显著降低［19］。针对新冠病毒感染患者进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，仅发生3例3级不良反应（头晕、肝功异常、血磷降低），未见4级不良反应发生。阿兹夫定的不良反应见表4［16］。

表4 阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染患者的不良反应Tab.4 Adverse reactions of Azvudine in the treatment of patients infected with SARS-CoV-2

在上市后的真实世界应用中，阿兹夫定不良反应主要为发热、头痛、头晕、恶心、呕吐、腹泻，严重程度均为1级；多次给药未出现严重不良反应，不良反应主要为头晕、恶心，严重程度为1～2级。其安全性良好，未出现严重不良反应。阿兹夫定对基础疾病无明显不良影响，对老年患者未见明显不良影响，应用时需密切监测肝肾功能。

4 临床应用建议

4.1 适应证

轻型和中型新冠病毒感染的成年患者。

4.2 用法用量

每日1次，每次5 mg（5片），空腹整片吞服，若患者因无法口服确需使用本药时，可碾碎或鼻饲给药。其药品说明书明确不建议碾碎服用，是因为药品起效剂量非常小（5 mg），碾碎或鼻饲后到达患者体内的剂量可能减少。鉴于空腹用药和餐后用药的药代动力学参数差异，建议尽可能与营养液分开使用。

4.3 用药时机及疗程

新冠病毒感染者应尽早使用，最佳治疗时机为出现感染症状前5 d，若可耐受，不建议擅自停药，建议疗程不超过14 d。

4.4 漏服及过量处理

如果漏服时间较短，可尽快补服，但若快到下一次服药时间（超过2次正常用药间隔时间的一半），可跳过此次漏服剂量，直接于下一次服药时间服药；不可1次服用2倍剂量。目前暂无用药过量的相关研究，若用药过量，要密切监护患者，并按要求给予常规支持治疗。

4.5 特殊人群用药

4.5.1 妊娠期、哺乳期及育龄期妇女用药

目前，尚无孕妇及哺乳期妇女使用阿兹夫定的研究，不建议妊娠期和哺乳期患者使用；育龄期患者在治疗期间和末次给药后4 d内应采取有效避孕措施。

4.5.2 儿童用药

目前，尚未对儿童患者使用阿兹夫定进行临床研究，儿童和青少年（<18岁）不建议使用。

4.5.3 老年人用药

目前，尚无专门针对老年患者使用阿兹夫定的研究。虽然针对新冠病毒感染患者的临床研究中纳入了60岁及以上老年患者，但研究数据有限，老年患者的安全性及是否需要调整用量尚不明确。确诊无症状和轻型新冠病毒感染的60岁及以上老年人群使用阿兹夫定（每日1次，每次5 mg，服用至间隔24 h的2次核酸转阴）较不使用者可缩短用药后的转阴时间（5 dvs.7 d），与一般人群临床获益无差异。对于年龄大于60岁的患者，无论是否有基础疾病，建议尽早足量足疗程给予阿兹夫定，合并基础疾病者需关注药物相互作用。

4.5.4 肝功能损伤患者用药

目前，尚未在肝功能损伤患者中对阿兹夫定进行临床研究。临床研究时排除了肝功能检查异常（ALT和/或AST超过正常值上限3倍，或总胆红素超过正常值上限2倍）的患者，建议中重度肝功能损伤患者慎用阿兹夫定。

4.5.5 肾功能损伤患者用药

目前，尚未在肾功能损伤患者或血液透析患者中对阿兹夫定进行临床研究。由于阿兹夫定主要以药物原形经肾脏排泄，其排泄量占总排泄量的比例超过70%，因此肾功能受损患者应慎用或减量使用。由于缺乏相关研究数据，建议根据肾小球滤过率估算阿兹夫定给药剂量，中度肾功能不全［估算肾小球滤过率（eGFR）30～60 mL/（min·1.73 m2）］患者减量为每次3 mg，每日1次；重度肾功能不全患者慎用。

4.5.6 胰腺炎患者用药

在HIV感染患者中，同类核苷类似物曾有导致胰腺炎的病例报道，但尚未明确这些病例是因抗反转录病毒治疗的缘故，还是因潜在的HIV疾病所致。曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定。

4.5.7 合并病毒性肝炎患者用药

同类产品的临床研究提示，在患有慢性乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎合并新冠病毒感染并联用抗反转录病毒药物的患者中，发生严重和可能致死性的肝脏AE的危险性升高［11］。如果乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者合并使用抗反转录病毒药物，应查阅药品的相关产品信息，同时应定期检查肝功能和监测乙型病毒性肝炎病毒复制的标志物，避免导致肝炎急剧恶化。

4.6 禁忌证

对阿兹夫定或制剂中其他任何成分过敏者均禁用。

4.7 药学监护

4.7.1 疗效监护

发病早期使用，空腹整片吞服，建议疗程不超过14 d。观察新冠病毒感染症状的改善情况，关注新冠病毒抗原、核酸检测转阴情况。

4.7.2 安全性监护

阿兹夫定的不良反应多为轻度，如常见的头晕、肝功能异常、皮疹、恶心、腹泻、中性粒细胞绝对值降低、呕吐、血尿酸升高等，发生率1%～10%；偶见血糖升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、背痛、头痛等，发生率0.1%～1.0%。

轻度肝肾功能不全患者用药过程中需监测肝肾功能，中重度肝肾功能损伤患者应慎用阿兹夫定。

阿兹夫定为P-gp底物及弱效P-gp诱导剂，与经P-gp介导的药物联用可能存在潜在的药物相互作用，联用需谨慎。与P-gp底物（地高辛、达比加群酯、秋水仙碱）联用，可能增加后者的血药浓度；与P-gp抑制剂（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，环孢素，利托那韦，决奈达隆，胺碘酮，维拉帕米，克拉霉素，葡萄柚汁）联用，可能增加阿兹夫定的血药浓度；与P-gp诱导剂（利福平、圣约翰草提取物）联用，可能降低阿兹夫定的血药浓度。

4.8 临床使用路径

临床使用路径见图1。

图1 阿兹夫定临床使用路径Fig.1 Pathways of clinical use of Azvudine

5 利益冲突声明

所有参与制订本共识的专家均实名签署了“利益冲突声明书”，并提交本共识归口单位统一存档。在本共识的制订过程中，相关参与者均无利益冲突，无相关生产企业人员参与共识决策。

6 结语

抗病毒治疗是新冠病毒感染的主要治疗措施之一，阿兹夫定作为广谱RNA病毒抑制剂，现有证据表明，能降低新冠病毒感染患者体内的病毒载量，缩短患者临床症状的改善时间，且总体安全性和耐受性良好。但由于该药上市时间较短，治疗新冠病毒感染的循证证据仍不充分，其安全性尚未完全明确。本共识仅基于现有研究证据和临床治疗经验提出建议，临床在用药过程中仍需积累经验，加强安全性监测，对阿兹夫定治疗新冠病毒感染的有效性和安全性进一步进行评价。

《阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识》起草专家组

专家组顾问（以姓氏笔画排序）

王导新重庆医科大学附属第二医院

毛青陆军军医大学第一附属医院

周发春重庆医科大学附属第一医院

胡鹏重庆医科大学附属第二医院

郭述良重庆医科大学附属第一医院

执笔

陈勇川陆军军医大学第一附属医院

黄文祥重庆医科大学附属第一医院

专家组成员（以姓氏笔画排序）

马渝重庆市急救医疗中心