肺癌相关静脉血栓栓塞症危险因素的研究进展

李畅 李凌

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是恶性肿瘤患者的常见并发症,其分为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)两部分,是全球第三大常见的死亡原因[1]。有研究显示肿瘤患者并发VTE的风险比普通人群增加了9倍[2]。国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)在2020年发布的数据表明,肺癌的发病率排名第二,病死率排名最高[3],VTE成为癌症患者第二大致死原因[4],在过去的四十年里,我国进行了三次死因分布调查,结果显示1973年至2016年,肺癌死亡率逐渐上升,在过去的20年里,肺癌已经成为癌症死亡的一大原因[5]。丹麦一项研究显示[2]癌症患者患VTE的风险正在稳步增加,比一般人群高九倍。因此,提高VTE规范预防率已被确定为2022年全国提高医疗质量和安全的关键目标之一。降低VTE的发病率和死亡率,提高肺癌患者的长期生存率,已成为治疗的最终目标。

一、肺癌相关危险因素

1 病理类型 肺癌的病理类型与VTE之间的相关性已被广泛研究。与小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)相比,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有更高的VTE风险,并且在NSCLC亚型中,腺癌[6-7]发生VTE的比例高于鳞癌等其他病理类型。在腺癌亚型中,不同组织亚型也表现出不同的VTE发生风险,Zhang等人对952例肺腺癌手术切除病例进行回顾性分析,100例(10.4%)手术患者在随访期间发生VTE事件,微乳头型腺癌发生VTE的概率为13.1%,与VTE发生风险呈正相关,此外,腺癌的切除程度及病理类型等都被推测是VTE发生的风险因素[8],董红红等人对132例Ⅰa期非小细胞肺癌患者进行回顾性分析,Ⅰa期NSCLC患者术后VTE的发生率约为8.3%。术中切除的淋巴结可能是术后VTE的独立危险因素[9],临床应早期监测、定期超声复查,注重高危患者的识别,必要时可尽早采取预防性抗凝措施。

2 肿瘤分期 晚期肺腺癌患者发生VTE的风险较高,此外,VTE事件的发生也可能增加肺癌患者疾病进展或复发的风险。多项研究提出晚期肺癌可独立作为一项易发生VTE的影响因素,引起临床医生关注[7]。对于晚期转移性癌症患者,VTE和动脉血栓栓塞症(arterial thromboembolism,ATE)的风险较高,其中,ATE发生较早,预后较差[10],对于治疗中后期的肺癌患者应在复查时及时完善相关化验检查,注意可能发生血栓栓塞的转移性癌症患者,尤其是ATE。

二、患者相关因素

1 基因突变 近年来有研究[11]发现表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)、间质表皮转化因子 (mesenchymal epidermal transformation factor,MET)、鼠类肉瘤病毒癌基因 (kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)等会影响肿瘤的发生、发展。近年研究发现ALK重排使非小细胞肺癌的VTE风险增加了四倍,动脉血栓形成风险增加了三倍[12],ALK突变与VTE风险增加呈正相关[13]。一项研究[14]对13844例患者进行荟萃分析提出ALK突变与发生VTE的高比例和RR相关,此研究结果与Roopkumar[15]等人研究类似,国内一项研究在ALK重排阳性组织中,发现41.67%(n=10/24)具有高组织因子表达,猜测可能是由于肿瘤组织中组织因子(tissue factor,TF)的表达较高,表达的组织因子触发下游的凝血级联反应,导致凝血酶的产生和凝块的形成[11]。

有研究报道,在非小细胞肺癌患者中,ROS1突变比ALK突变患者患静脉栓塞的风险进一步增加[16],ROS1重排患者的VTE发生率比之前在非小细胞肺癌普通人群中观察到的高3～5倍[17],需要进行更大规模的研究来证实我们的发现,并确定是否应将NSCLC的分子特征纳入VTE诊断和预防的风险分层工具和决策算法中。

EGFR基因突变是否会影响VTE的发生存在不同观点。Wang等[18]研究提出EGFR基因突变是肺癌术后VTE的独立危险因素,以肺泡为主的腺癌VTE发生率最高,然而,有些研究显示[19]在中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,表皮生长因子受体(EGFR)突变与VTE风险呈负相关。同时部分学者[16]称VTE风险与EGFR、KRAS突变之间无显著相关性,这与Liu等[13]研究一致。肺癌患者发生KRAS突变中的可诱导促血栓形成活性的组织因子高表达,以进一步促进血小板活化,进而增加血栓形成的风险。Sussman等[20]通过对肺癌合并VTE患者手术切除的癌组织进行RNA检测,结果显示VTE患者癌组织中KRAS信号通路的基因上调会影响VTE的发生发展。

综上所述,这些差异表达的基因和相关途径为癌症相关的VTE提供了生物学见解,并可能为开发新的风险分层方案、预防或治疗策略提供见解,未来仍需要大量的、前瞻性、多中心样本进一步探索明确肺癌相关VTE和基因突变之间的关系。

2 基因多态性 有研究表明PAI-1 4G/5G多态性可能是中国人群中癌症患者VTE的一个增加的危险因素,纯合子MTHFR C677T突变可能不是VTE的危险因素,但当与PAI-1 4G/5G基因型结合时,它可能会增加VTE的风险[21],为中国癌症患者VTE的防治提供有价值的信息。目前,肿瘤患者外周置入中心导管相关静脉血栓形成(PICC-RVT)的风险因素得到普遍评价,但针对基因多态性作为肺癌患者PICC-RVT原因的报道很少。此外,也有研究未发现PAI-1 4G/5G基因变异对中国癌症患者外周置入中心导管相关静脉血栓形成有显著影响,同时,此研究发现Caprini血栓评估模型较高、纤维蛋白原水平较高的患者和接受化疗的患者患PICC-RVT的风险增加[22],这项研究受到小样本量的限制,影响研究结果的可推广性,未来需要更大样本量和前瞻性的设计来进一步研究证实这些发现,并为临床实践提供信息,临床工作人员应仔细对外周中心静脉导管患者进行风险评估。

3 其他因素 肺癌患者自身常呈潜在的高凝血状态,VTE的风险也常因患者个体化差异而改变。国内多项研究分析结果显示年龄[23]、女性[23]、BMI[24]、FEV1[18]、VTE病史[23]、合并糖尿病[25-26]、高血压[27]、下肢静脉曲张病史[28]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)[23]、较低的血红蛋白水平[23]、高D-二聚体[27,29]也被确定为DVT的独立危险因素,此外,也有研究显示在COPD患者中,气流限制并没有增加患有PE的癌症患者VTE复发的风险,为此,笔者认为未来有必要进行前瞻性研究确认气流限制是否影响癌症患者VTE的复发。希腊一项回顾性分析显示,在小细胞肺癌患者中,VTE的发生率为4.1%,性别、年龄、分期、是否存在转移、治疗、固定、抗凝、合并症和实验室值,与VTE的发展无关[24]。此外,国外研究显示肺癌相关VTE风险时应考虑种族的重要性,在癌症患者中,黑人发生VTE的几率是白人患者的2.77倍[30],这项研究对肺癌患者静脉血栓栓塞风险的差异提供了重要的见解,并可能为未来的研究提供信息,可考虑为这一高危人群制定有针对性的预防和管理策略。

炎症和免疫反应是癌症发生和发展的重要刺激因素,炎症驱动的标志物在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用[31]。GO等[32]研究分析显示VTE诊断时的中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)可作为患者抗凝治疗效果及预后的有用生物标志物,Hu等[33]提出系统免疫炎症系数(systemic immune-inflammation index,SII)整合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数可以全面反映宿主全身炎症程度及免疫状态,用于反映患者体内炎症反应的程度。

细胞因子在启动凝血级联反应中起着关键作用,中性粒细胞可以诱导趋化因子和细胞因子产生,特别是促炎细胞因子,可以刺激TF的表达,促发凝血级联反应,增加肺癌患者的VTE发生率。在肺癌患者中发现白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)与VTE风险增加有关,也与更差的预后相关[34],其中IL-10水平升高与生存率降低有显著相关性(P=0.020)[35]。这些细胞因子反映了体内发生的潜在炎症和促凝过程,有助于识别VTE风险较高的患者,通过监测特定细胞因子的水平,医疗专业人员可以获得有关癌症患者炎症和促凝血过程的宝贵信息,有助于VTE的早期检测及风险评估,指导治疗策略以降低血栓事件的风险。

三、抗肿瘤治疗相关因素

1 手术方式 对于早期符合手术的患者,尽早手术可提高患者的治愈率。然而,开胸手术的肺癌患者术后发生静脉血栓栓塞的风险明显增加,与微创切除术相比,开放切除术出院后VTE风险增加三倍(0.8%vs0.6%,P<0.01)[36]。这可能与肿瘤浸润和术中剥离引起广泛血栓损害有关,加之术后患者长时间静卧,导致血流淤滞有关,多项研究支持手术方式[25]、手术时间延长[25,36]、术后卧床时间>72h[25]、术前血小板水平[25]、术前D-二聚体水平[25,37]、术中切除程度[36]和微乳头状瘤特征的存在[8]、术前纤维蛋白原水平[37]等因素对肺癌术后静脉血栓栓塞的影响有统计学意义,积极监测新近诊断为癌症的患者VTE的早期症状和体征,并在制动或手术期间进行预防,有助于预防VTE,并有助于早期发现和治疗。此外,北京一项研究指出在Ⅰa期NSCLC患者中,术中切除的淋巴结数量是VTE发生相关的独立危险因素(OR=1.306,95%CI:1.000～1.600,P<0.05)[9]。

2 化学治疗 Hill等[38]提出治疗类型可预测VTE的发生,研究显示化疗[26]是形成VTE的高危因素。其中,日本一项研究[39]显示与接受卡铂/奈达铂化疗的患者相比,接受顺铂化疗的患者的VTE发生率更高,接受顺铂化疗的患者VTE的调整比值比为1.35(95%CI:1.08～1.68),有研究[26,40]提出化疗患者长期静脉导管的使用可能会破坏内皮表面,导致其释放中性粒细胞胞外诱捕网(NETs),促进凝块形成,同时顺铂的使用损害内皮细胞导致凝血酶生成增加,降低蛋白C、蛋白S等内源性抗凝因子活性,引起相对罕见但可能致命的急性主动脉血栓。为此,有文章建议化疗前后定期检测D-二聚体水平可能有助于早期发现急性主动脉血栓[41],早期及时评估VTE风险并精准抗凝至关重要。

3 免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是治疗癌症的一种新标准,免疫检查点抑制剂以程序性细胞死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1为靶点,已成为许多癌症治疗方案的组成部分。国外一项回顾性、观察性多中心研究评估NSCLC患者PD-L1表达与VTE之间的关系,在多变量分析中,研究发现PD-L1阳性和多发性转移与PE风险增加有关(HR:8.39;95%Cl2.07～34.07;P=0.003),并提出了PD-L1表达作为一种预测生物标志物的潜在用途[42],可用于确定可能受益于血栓预防的患者,但其与VTE的关系尚不完全清楚。

Khorana[43]等人进一步评估了2299名晚期NSCLC患者接受一线ICIs为主、化疗为主或ICIs+化疗方案治疗后VTE的发生率,接受ICIs方案的患者VTE发生率较低,基于ICIs发病率为13.5(95%CI:10.6～16.5),除此之外一项前瞻性研究显示姑息性ICIs治疗后NSCLC患者的累积VTE发生率显著高于随机临床试验和回顾性真实世界报告中的结果,并提出在ICIs治疗期间VTE的发展会严重损害患者总生存期[44]。有研究发现[45],血栓栓塞史、肝转移和外周置入中心静脉导管(central venous catheter,CVC)是ICIs治疗癌症患者期间静脉血栓栓塞的独立危险因素,CVCs会对血管内皮层造成损伤,导致炎症和凝血系统激活,异物的存在,例如导管本身,可以触发血栓的形成。此外,导管的设计、材料和尺寸也会影响血栓形成的风险。目前,关于ICIs治疗是否增加VTE尚有争议,未来仍有待进一步大样本量、前瞻性研究进行探索,进一步建立ICIs特异性风险模型,从而优化VTE的预防和管理。

四、肺癌相关VTE风险预测模型

尽管癌症患者发生VTE的风险因素多种多样,但单一的风险因素并不能可靠地确定癌症患者是否存在VTE的高风险,VTE风险评估模型主要包括Khorana血栓评估模型、Vienna血栓评估模型、PROTECHT血栓评估模型、COMPASS-CAT血栓评估模型及Padua血栓评估模型等。

Khorana血栓评估模型最初开发用于预测接受各种类型癌症门诊化疗患者VTE的发生,主要包括肺癌原发部位、血小板计数、BMI、白细胞计数和血红蛋白水平,模型为每个因素分配一个分值,根据累积评分将患者分为低、中和高风险类别,但其局限性在于对肺癌的敏感性有限,风险分层的临界值和阈值因研究而异[46],并且尚未考虑肺癌特有的一些潜在风险因素。通过添加D-二聚体和可溶性P-选择素,于2010年引入Vienna血栓评估模型[47]。后来,通过添加治疗相关因素,如吉西他滨或基于铂类药物的化疗,形成了PROTECHT血栓评估模型[48]。COMPASS-CAT分数在癌症非卧床患者的VTE危险评估中表现最佳,有研究提出将校准的自动凝血酶检查仪评估的促凝磷脂依赖性凝血时间(procoagulant phospholipid-dependent clotting time,Procoag-PPL)和凝血酶生成平均速率(the mean rate index,MRI)与高风险和中/低风险COMPASS-CAT血栓评估模型相关联可以进一步提高预测准确性[49]。

对于患有肺癌进行外科手术的患者,Caprini血栓评估模型有助于确定延长血栓预防治疗的受益对象,北京一项新的研究在Caprini风险评估模型的基础上添加了D-二聚体和手术时间,与原始模型相比,改良Caprini RAM对术后VTE可能性升高的高危患者的预测有所改善[50]。目前我国临床上常用的风险评估模型包括Padua血栓评估模型、Caprini血栓评估模型、Khorana血栓评估模型及以Khorana血栓评估模型为基础的改良模型,不同的模型优劣性不同,Padua血栓评估模型在肺癌患者中应用较少,未来的研究应侧重于探索和验证针对肺癌相关VTE风险评估模型,确定肺癌相关的血栓预防模式,并应用新开发的抗凝剂精准治疗肺癌相关VTE。

五、预防及治疗方法

对于住院的肺癌患者和接受手术的患者,建议进行血栓预防,但静脉血栓栓塞一级预防在非卧床肺癌患者中的应用仍存在争议[51]。对于接受抗肿瘤化疗的患者,抗凝治疗的选择尤其具有挑战性,这些患者在治疗过程中及以后都有发生VTE的风险,实行抗凝治疗也有高出血风险,危及生命[52]。一项荟萃分析[7]显示,患有血栓形成的肺癌患者总体生存率明显较差,尽管抗凝治疗可降低静脉血栓栓塞和肺栓塞的发生率,但是抗凝治疗导致该人群出血风险增加,并没有改善癌症患者的预后,因此肺癌患者抗凝治疗应更加个性化,Khorana血栓评估模型是鉴别低血栓栓塞风险癌症患者的一种有价值的工具,但对高风险人群的预测价值较差[53],Khorana血栓评估模型被认为是接受一线或辅助化疗的肺腺癌患者死亡的独立危险因素。此外,Khorana血栓评估模型在非小细胞肺癌中表现不佳,可能是因为其模型评估省略了肿瘤分子亚型[12]。

几项研究报告了使用低分子肝素进行预防性抗凝治疗在降低癌症患者静脉血栓栓塞风险和提高总体生存率方面的潜在益处,而出血风险没有显著增加。低分子量肝素可降低VTE风险,但目前的实践指南不推荐常规使用,而直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant,DOACs)是癌症患者LMWH的一种有趣替代药物,作为主要血栓预防药物的疗效令人鼓舞[54],最近的研究证实了其对这些患者的疗效和安全性[55],并且从法国一项研究[56]建立的经济模型可知在肺癌相关VTE管理中,DOACs作为低分子肝素的替代品,对降低成本具有显著影响。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、国际血栓形成和止血学会(International Society for Thrombosis and Haemostasis,ISTH)等科学团体,以及最近的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和国际血栓形成与癌症(International Thrombosis and Cancer,ITAC)都支持使用DOACs[54,57]。然而,在这种情况下使用DOACs应仔细权衡出血风险,因为在一般癌症人群[58]和开始化疗的患者[55]的研究中出现了出血风险较高的证据,也有研究[56]指出,DOACs也出现了如药物相互作用和出血事件,这也大大降低了直接口服抗凝药物的普遍适用性,临床医生在决定使用它们之前,应仔细考虑对每个患者的益处和风险。其次,不同研究方法的使用以及试验中研究人群的异质性限制了确定结果的提取,未来需要有更多的随机对照试验,使用风险评估工具对特征明确的癌症患者群体静脉血栓栓塞风险进行分层,为癌症患者开发准确实用的风险评估模型是一项尚未满足的需求。

六、未来展望

肺癌被认为是最易血栓形成的癌症类型之一。目前并不建议对所有活动性癌症患者进行一级血栓预防。肺癌患者中VTE事件的发生具有显著的异质性,随着死亡率和医疗成本的增加,许多患者因未及时诊断VTE而死亡,目前主要困难仍然是如何精准诊断肺癌患者的VTE。随着近年来医学科学的发展,低剂量CT扫描和多普勒静脉超声等技术大大提高了静脉血栓栓塞患者的诊断效率,目前,应用于肺癌的标准化风险评估模型仍在探索中,静脉血栓栓塞是恶性肿瘤的常见并发症。随着对癌症相关VTE的内在机制的进一步研究,挖掘出各种潜在的生物标志物,以期来改善风险评估模型和临床决策,进一步提高肺癌相关VTE的诊治能力。