睡眠时间与脑卒中发病相关性的研究进展*(综述)

薛 晶 元小冬 邢爱君 王连辉 马 倩 张萍淑△

①华北理工大学附属开滦总医院神经内科实验室(河北唐山) 063000 ②河北省神经生物机能重点实验室 ③华北理工大学附属开滦总医院心内科 △通信作者 E-mail:1977nana@sina.com

脑卒中是当前全球高致残率和高致死率的第二大疾病[1],也是我国面临的巨大挑战,根据2019年全球疾病负担研究的结果显示,我国2019年新增脑卒中病例394万例,流行病例2876万例,脑卒中死亡219万例[2]。脑卒中除了受到传统风险因素,包括家族史、生理因素(如肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病、心房颤动)和生活方式行为(如吸烟、身体不活动、饮食不良和饮酒过量)的影响[3]。近年来研究表明,睡眠时间的改变与脑卒中也密切相关,本文将从睡眠时间与脑卒中流行病学研究、可能的生物学机制及卒中后睡眠结构和情感认知障碍的改变进行综述,提高临床医生对睡眠时间的关注度,为脑卒中患者的预防和早期诊治提供最优治疗方案。

1 日间小睡与脑卒中

1.1 流行病学研究

日间小睡在世界许多地区很常见,在我国国家代表性研究中,超过50%的中老年人有日间小睡的习惯,日间小睡被人们认为是一种健康的生活方式。1项对7887例年龄在20～74岁受试者睡眠时间的横断面研究显示,夜间睡眠7～8 h、日间小睡<1 h或不小睡个体患脑卒中的风险较低;夜间睡眠≥9 h合并日间小睡≥1 h、夜间睡眠<7 h合并日间小睡>1 h或不小睡个体患脑卒中的风险显著升高[4]。且Yuanyuan Fang等[5]关于脑卒中患者和随访5年习惯性睡眠时间相关性研究也发现,夜间睡眠时间短,加上不小睡,脑卒中风险最高,且这项研究结果在女性、45～65岁的人群以及患有某些代谢综合征的患者中更为显著。Lue Zhou等[6]日间小睡对脑卒中影响的研究显示,正午小睡>90分钟与缺血性脑卒中之间存在显著相关性,但与出血性脑卒中无关,且在超重人群中尤为明显。此外,一项对524408名参与者和5875例脑卒中患者进行剂量-反应Meta分析中,线性趋势表明,日间小睡每增加10分钟,脑卒中的风险就会增加3%[7]。由此可见,无论夜间睡眠时间长与短,日间小睡<1 h,脑卒中发病风险较低;而日间小睡≥1 h,脑卒中发病风险则较高,这在特征性群体中更显著。

1.2 日间小睡导致脑卒中可能的机制

日间小睡被认为是一种潜在而强大的“公共卫生工具”,可以抵消睡眠问题造成的短期和长期负面后果[8]。以下从3个方面解释日间小睡可能导致脑卒中的发病机制:①与脑卒中发作峰值相似的相关性因素。脑卒中发病的早晚峰值与身体活动早晚峰值高度平行,表明休息或小睡后身体活动的突然变化是脑卒中的触发因素[7]。一项基于社区多中心对4757名参与者关于日间小睡与脑卒中关系的前瞻性队列研究证实[9],日间小睡可能会扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能,且醒来时血压和心率迅速升高,这与日间卒中的双峰发作模式相似,而且血浆儿茶酚胺参与睡眠、觉醒和唤醒状态的全局调节,其浓度随着睡眠的加深而降低,醒来后迅速升高,这些都可能导致脑卒中的风险增加。同时,H S Dashti等在123个日间小睡基因座对日间小睡的遗传决定因素的研究中发现,白天小睡后夜间血压飙升,频繁的小睡和更高的血压互为因果关系[10],这些都可能导致脑卒中的风险增加。②日间小睡影响正常睡眠周期。正常的睡眠结构周期分为两类,即非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)睡眠和快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠,NREM与REM交替出现,交替一次称为一个睡眠周期,两种循环往复,每个周期90～110分钟。其中REM受交感神经支配,特点为突然地快速眼动,呼吸频率升高,骨骼肌张力降低,大脑代谢率高,低电压和高频脑电图的皮层活动不同步;NREM睡眠受副交感神经支配,包括第1阶段至第4阶段睡眠,其中第3阶段和第4阶段是由低频高振幅的δ波组成,被视为慢波睡眠(slow-wave sleep,SWS)[11-14]。REM睡眠发生在NREM睡眠之后,通常需要1 h以上,当日间小睡>1h时,个体可能会出现以交感神经活动为主的REM舒眠。1项对中国3070名年龄在18～80岁人群关于日间小睡与微血管关系前瞻性队列的横断面研究显示[15],NREM睡眠中的SWS,可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴,并减少交感神经活动引起的皮质醇释放和儿茶酚胺产生。③日间小睡有助于总睡眠时间。REM睡眠涉及睡眠周期中的大脑恢复,且与睡眠时间成比例相关,短暂的日间小睡时间可能不会形成有效的快速眼动,这可能与更高的脑卒中风险有关[16]。

2 夜间睡眠与脑卒中

2.1 流行病学研究

长睡眠时间和短睡眠时间都与脑卒中发病风险有关,呈U型关系,长睡眠时间产生强烈影响,呈J型关系[17-18]。长睡眠时间和短睡眠时间都是脑卒中结局的预测因素,长睡眠时间是脑卒中死亡率的重要标志[19]。1项日本年龄≥35岁成人睡眠时长与脑卒中死亡率风险的队列研究显示,长睡眠时间(每天≥9 h)与总卒中死亡率和缺血性卒中死亡率的危险比(HR)和95%置信区间(CI)分别为1.51(95%CI,1.16～1.97)和1.65(95%CI,1.16～2.35);短睡眠时间(睡眠时间≤6 h)与全脑卒中死亡风险降低相关(HR0.77;95%CI,0.59～1.01),出血性卒中死亡率风险显著降低(HR0.64;95%CI,0.42～0.98;趋势P=0.08),男性的风险明显降低(HR0.31;95%CI,0.16～0.64)[20]。A Katharina Helbig等[21]对脑卒中睡眠时长的研究显示,睡眠时间≥8至9 h与6至8 h相比,脑卒中发病风险增加45%(RR1.45;95%CI,1.30～1.62);睡眠时间≤5h与7至8h相比,与男性脑卒中险增加的趋势相关(aHR1.36;95%CI,0.95～1.94),而女性脑卒中险增加(aHR0.68;95%CI0.40～1.18)。多项研究[22-24]一致证实,长睡眠时间与全脑卒中和缺血性卒中发病风险增加相关,且与女性出血性卒中的发病风险相关性显著,可能是总卒中的潜在预测因素/标志,尤其是老年人;而短睡眠时间与出血性卒中发病风险增加相关。1项日本对1268名高血压患者随访50个月的研究显示,在平均年龄70.4岁的高血压人群中,睡眠时间<7.5h与≥7.5 h相比,无症状脑卒中的风险增加2.5倍,睡眠时间<7.5 h的受试者发生脑卒中的风险增加了两倍[25]。在一项针对患有高血压且人群特征为65岁以上的中国成年人中,同样观察到睡眠时间长和短都会使脑卒中风险增加[26]。此外,Xingyue Liu等[27]对睡眠时间在自然绝经和脑卒中之间的中介作用研究中显示,夜间时间的过长或过短部分介导了围绝经期与更年期和脑卒中之间的关联。总卒中与长睡眠时间的相关性在≥65岁、高血压、高脂血症或糖尿病患者中似乎更为明显。美国睡眠医学学会和睡眠研究学会的一份联合共识声明表明,7～9 h的睡眠是“支持成年人最佳健康”的合适时间[28]。综上所述,长时间睡眠增加脑卒中的死亡风险,与缺血性脑卒中发病风险显著相关;短时间睡眠与出血性脑卒中风险显著相关,当脑卒中合并高危因素如年龄、高血压、糖尿病等时,相关性似乎更显著。

2.2 夜间睡眠时长导致脑卒中可能的机制

2.2.1 长睡眠时间导致脑卒中的发病机制 长睡眠时间,有两种途径导致脑卒中风险增加,一个重要的生物学途径是通过炎症,长期睡眠与炎症生物标志物水平的增加相关。长睡眠时间与大多数炎症标志物之间存在密切关系,且呈正相关,可能直接导致炎症,高度炎症通过与炎症相关的并发症的恶化与长睡眠时间有关。睡眠相关的炎症因子包括TNF(肿瘤坏死因子包括TNF-α)、白细胞介素(IL-1、-6和-17)、C反应蛋白(CRP)、凝血分子、细胞粘附分子和内脂素等,其中IL-1β、TNF-α刺激白细胞产生IL-6,从而促进CRP的产生[29]。M A Grandner等在不同种族人群间关于极端睡眠和CRP升高关系的研究显示[30],睡眠时间与CRP升高有关,长时间睡眠的发现是最有力的,CRP和睡眠持续时间之间的关系可以最好地表征为J形。CRP是与人类急性期反应(对炎症刺激的血浆蛋白形成反应)相关的主要标志物,一种稳定的标志物,没有明显的昼夜节律,通过一种涉及IL-6、TNF-α和白细胞介素105的途径在肝脏中合成的,已被证明在血管内皮的炎症过程中发挥作用。一项对41786名参与者随访8年的中国人群关于睡眠时间与脑卒中风险交互作用的前瞻性队列研究显示,炎症标志物的增加还会损害血糖稳定性和β细胞功能,从而导致脑卒中风险增加[31]。另一个重要途径是长时间的夜间睡眠会增加食欲素的活性导致高水平的血脂,以低密度脂蛋白(LDL)增加显著,LDL随后在动脉壁中积聚并激活内皮细胞,从而增加粘附分子的表达,内皮细胞产生趋化因子,促使单核细胞、自然杀伤细胞和T细胞迁移到该部位并开始产生促炎细胞因子进而增加脑卒中风险[29]。

2.2.2 短睡眠时间导致脑卒中的发病机制 睡眠时间短破坏血压昼夜节律和自主神经平衡,使夜间血压升高,交感神经系统兴奋,进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴来增加血管阻力、心输出量及皮质醇水平,这会进一步损害脑组织,加速脑卒中的风险。短睡眠时间也会导致胰岛素抵抗,从而改变血管内皮功能,导致异常的纤维蛋白溶解和全身炎症,并升高CRP水平和高凝状态,这往往会促进动脉粥样硬化和随后的脑卒中[32]。Valerio Brunetti等关于睡眠和脑卒中的研究发现,睡眠时间短会引起体重增加,进而加剧脑卒中危险因素风险[33]。其机制是通过褪黑激素分泌减少、饥饿激素增加和瘦素蛋白水平降低,增加食欲,引起体重增加。其中褪黑素(5-甲氧基-N-乙酰丙胺)是一种调节昼夜节律和睡眠-觉醒周期的松果体激素,影响食欲[34]。瘦素蛋白是一种脂肪细胞衍生的肽,可激活大脑中的饱腹网络,是食物摄入和能量消耗的调节因子,可抑制食欲[35]。饥饿激素由胃产生,向中枢神经系统发出燃料状态的信号,刺激食物摄入[36]。以上研究显示,短时间睡眠导致脑卒中风险增加可能的机制,包括增加血压和心率、提高交感神经系统活动、调节激素如瘦素和胃饥饿素以控制食欲、增加体重以及影响主要神经内分泌应激系统的活动。

3 特殊类型的睡眠时间--睡眠剥夺与脑卒中

睡眠是维持健康生活的基本要求,然而,全世界有数百万人出现睡眠不足。睡眠剥夺主要是指因环境或自身原因丧失了生物体正常的睡眠时间或使得睡眠时间碎片化,造成个体多系统、多生理功能异常的一种睡眠不足状态,睡眠剥夺与心脑血管事件发病风险增加相关[37-39]。睡眠剥夺是脑卒中、冠心病和心血管疾病的潜在独立预测因素[40]。以下是睡眠剥夺导致脑卒中可能的机制。

3.1 炎症反应

睡眠剥夺可直接导致单核细胞促炎细胞因子反应的功能改变和促氧化环境,激活经典应激反应,从而导致不良的缺血结果,在脑卒中的早期阶段,可加剧全身缺血后的神经炎症和神经变性,增加抑制脑卒中后轴突发芽的基因表达[41]。有研究发现,实验性睡眠剥夺(即夜间部分睡眠剥夺,或多个夜间的睡眠限制,统计单个或多个夜间的睡眠不足,不包含睡眠碎片的方法[42])会增加心房机电(atrial electromechanical delay,AEMD)延迟,增加交感神经系统活动和氧化反应诱导炎症介质产物,并激活促炎系统。AEMD是心房颤动的常见电生理特征,可以非侵入性技术组织多普勒成像(TDI)进行测量[43]。此外,另一项动物模型的研究也表明,脑卒中前的睡眠剥夺重新编程了对损伤的信号反应,睡眠剥夺预处理后,预处理通常由低于阈值的有害或非有害刺激诱导,并对随后的缺血损伤产生显著的脑保护,炎症反应降低,在缺血性脑卒中急性期,睡眠剥夺的持续时间和重复次数增加会产生有害影响脑卒中演变和功能恢复[44]。这均说明,睡眠剥夺可通过激活炎症反应加剧缺血性脑卒中发病风险。

3.2 MCH、OX系统及遗传学因素

在M Pace等[45]动物研究表明,动物在发生缺血性卒中之前,REM睡眠显著增加,这期间发现睡眠剥夺对缺血性脑卒中前的动物具有神经保护作用,动物发生缺血性卒中之后REM睡眠显著减少,缺血性脑卒中与睡眠剥夺的关系可能与黑色素浓缩激素(melanin concentrating hormone,MCH)和食欲素/下视丘分泌素(orexin/hypocretin,OX)系统基因的表达相关。E Cam等[46]关于脑卒中前睡眠剥夺具有神经保护作用研究发现,睡眠剥夺会导致睡眠反弹并减少大脑损伤,而睡眠反弹可能与神经保护作用有因果关系,将卒中前的睡眠剥夺与缺血预处理进行了比较,缺血预处理通常由低于阈值的有害或非有害刺激诱导,并对随后的缺血损伤产生显著的脑保护。长时间的清醒,强迫睡眠剥夺后是慢波活动睡眠持续时间和睡眠强度补偿性增加,称为睡眠反弹。此外,Chun Seng Phua等[47]在动物研究中发现,持续的睡眠剥夺会使血浆甲状腺激素降至极低水平,降低对感染的抵抗力,造成严重的负能量平衡,并降低大脑功能。多巴胺受体DRD1-4基因DRD2和多巴胺转运蛋白基因(DAT)DAT1基因遗传变异之间的相互作用介导了睡眠剥夺的神经行为后果。急性睡眠剥夺可诱导神经营养因子(特别是脑源性神经营养因子,BDNF)表达增加,这可用于脑卒中的缺血前/后处理[48-49]。1项综述建议,睡眠剥夺筛查应被视为社区初级脑卒中预防的一部分,需要强调充足睡眠的重要性[50]。

4 脑卒中后睡眠结构的变化

多项研究[51-53]分析了人类和啮齿类动物脑卒中后的睡眠结构变化,其特征是总睡眠时间和效率减少,SWS显著减少、NREM1-3期睡眠增加、唤醒指数升高以及持续的睡眠-觉醒障碍[54-57]。Marta Pace等人在动物研究中也得到类似的结果[58]。

SWS破坏可能在脑卒中后的皮层回路可塑性、神经保护和大脑废物清除、感觉运动恢复中发挥关键作用[59-61]。驱动SWS减少和觉醒增加的潜在病理生理机制可能与皮质下类睡眠结构(如丘脑、海马体和杏仁核)和白质束(如皮质脊髓-小脑束)的萎缩有关[62]。此外,有研究表明,脑卒中后的功能恢复与神经回路的重新映射有关,这种重组通常与啮齿类动物和人类梗死周围区域的低频、高振幅振荡有关,这些振荡和SWS相关[59]。睡眠-觉醒障碍在室周小血管疾病合并脑卒中患者中很常见,可能受到纹状体和苍白球等的影响,导致脑卒中后的睡眠结构功能障碍[63]。一项小样本研究显示,后循环型脑卒中患者睡眠-觉醒障碍更加显著,后循环向小脑和脑干提供血液,脑干的上升唤醒系统(ascending arousal system,AAS)调节睡眠-觉醒开关,导致睡眠时间的变化,并且小脑的血流量减少可能导致运动活动受损,进而导致睡眠时间提前[64]。脑卒中后的睡眠-觉醒障碍与脑卒中严重程度相似[65]。脑卒中康复过程中睡眠结构的变化是神经可塑性的基础,并且可以通过跟踪睡眠结构的这些变化来监测和评估脑卒中后的功能恢复[66]。

5 睡眠时间与脑卒中后情绪障碍的改变

脑卒中患者大多留有残疾、睡眠障碍和情绪障碍等并发症,而在情绪障碍中,脑卒中后焦虑(post-stroke anxiety,PSA)和抑郁(post-stroke depression,PSD)最为常见,患病率为24%～31%[67]。有研究确定了睡眠时间和抑郁之间的双向关系,睡眠时间短是抑郁症发作和复发的危险因素;相反,抑郁导致睡眠时间短,与睡眠时间长无明显相关性[68]。另一项针对老年参与者的研究发现,睡眠时间短只与男性患者的抑郁有关,但睡眠时间短与焦虑的关系不存在性别差异[69]。脑卒中前睡眠时间短可能是脑卒中后抑郁的一个独立风险因素,在脑卒中患者中,睡眠<6 h的患者比睡眠7～8 h的患者更容易患抑郁症,而睡眠>8 h的患者则不然。Fei Liu等[70]对15166名脑卒中患者的数据研究中发现,在缺血性卒中后3个月,PSA和PSD的发生率分别为11.2%和17.6%;与睡眠时间>7 h的患者相比,睡眠时间<6 h的患者更容易发生PSA和PSD,男性和女性之间没有差异;与>7 h的睡眠时间相比,短睡眠时间(<6 h)显著增加了3个月时PSA的风险。此外,睡眠时间短与大学生患焦虑和抑郁也有着显著的相关性[71]。睡眠时间短与PSA、PSD之间联系的潜在机制尚不完全清楚。睡眠时间短可能会干扰前额叶皮层、前扣带皮层、杏仁核和纹状体的功能,从而影响情绪调节。它还可以破坏大脑中的奖赏系统,增加皮质醇水平,使下丘脑-垂体-肾上腺轴失衡,并通过升高肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6和C反应蛋白水平来加重炎症反应[72]。脑卒中后持续或恶化的短睡眠时间可能会进一步干扰功能恢复,从而通过心理社会机制增加PSD的风险。另一种可能性是,脑卒中前睡眠时间短是脑卒中后抑郁的症状[73]。总之,睡眠时间短可使卒中后PSA和PSD发病风险增高。

6 小结与展望

综上所述,睡眠时间与脑卒中在流行病学、发病机制等多方面联系密切,形成交互作用关系。目前,国内外科研工作者对睡眠时间与脑卒中发病相关性的探究仍然存在一定局限性,很多潜在机制尚未得到科学的证实,且公众对于睡眠时间的认识缺乏足够的关注和重视,忽视了睡眠时间异常也可以作为高危因素,增加脑卒中的发病风险。在未来几年,研究人员需进一步探索睡眠时间的具体干预措施,如规范睡眠时长,合理分配日、夜间睡眠比例等,使其成为脑卒中潜在的治疗策略,为脑卒中防治及预后提供更有价值的指导方案。