预防性使用左氧氟沙星对降低急性淋巴细胞白血病患儿CAT疗程期间感染风险的效果研究

唐云云， 王宁玲， 刘亢亢， 储金华

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常见的儿童恶性肿瘤，治疗方法以联合化疗为主，感染是ALL患儿治疗失败和死亡的最常见原因，其中以血流感染(bloodstream infection，BSI)为主[1]，大多数严重感染发生在诱导治疗期间[2]，2%～38%的ALL患儿因感染死亡[3-4]。ALL患儿发生感染会造成器官损伤，延误化疗进度，增加复发风险和抗生素暴露，加重医疗负担，严重影响治疗和预后，导致患儿病死率升高[5-6]。目前癌症患者抗菌预防的指南建议主要集中在成年人群，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)建议成人急性白血病患者使用左氧氟沙星进行抗菌预防，相比之下，由于其在儿童中的预防效果不尽相同[7-8]、不良反应以及可能导致病原菌耐药性增加等原因，ALL患儿抗菌预防的效果仍有争议。鉴此，本研究对预防性应用左氧氟沙星对降低ALL患儿感染发生率的有效性进行探讨，以供临床医师参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2015年1月至2022年8月安徽医科大学第二附属医院儿童血液肿瘤科收治的324例初诊ALL患儿的临床资料。以诱导治疗期间未服用左氧氟沙星的264例患儿为对照组(均为2020年6月之前接受诊治者)，接受预防性服用左氧氟沙星的60例患儿为观察组(均为2020年6月之后接受诊治者)。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究获医院医学伦理委员会批准(NO.201501；NO.YX2020-060)，患儿监护人签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)经骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查确诊为ALL[9]；(2)年龄<14岁；(3)初诊患儿，此前未接受过相关治疗；(4)接受化疗，临床资料完整；(5)治疗依从性好，规律复诊者。排除标准：(1)合并精神疾病；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)左氧氟沙星过敏；(4)在诱导治疗开始前有临床记录的感染(clinically documented infection,CDI)或微生物记录的感染(microbiologically documented infection,MDI)，或在诱导治疗开始前有发热需要长期(>4 d)抗生素治疗。

1.3治疗方案 对照组采用中国儿童肿瘤协作组-ALL 2015(CCCG-ALL-2015)治疗方案[9]，观察组采用中国儿童肿瘤协作组-ALL 2020(CCCG-ALL-2020)治疗方案[10]。两种治疗方案均包括诱导治疗、巩固治疗、间期治疗、再诱导治疗及维持治疗5个阶段。诱导治疗阶段包括VDLP及CAT两个疗程，分别持续35 d和8 d。VDLP疗程的化疗药物包括：长春新碱(vincristine,VCR)、柔红霉素(daunorubicin,DNR)、培门冬酶(pegaspargase,PEG-ASP)、泼尼松(prednison,Pred)。CAT疗程的化疗药物包括：环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)、阿糖胞苷(cytarabine,Ara-c)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)。两组VDLP和CAT疗程的化疗方案相同。CCCG-ALL-2020方案建议在CAT疗程期间预防性服用左氧氟沙星，而CCCG-ALL-2015方案无此项。据此，观察组在CAT疗程期间，当白细胞计数<1×109/L和中性粒细胞计数(absolute neutrophil count,ANC)<0.3×109/L时开始使用左氧氟沙星(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20056031，规格0.1 g×24粒)预防感染，至少连续服用4 d。左氧氟沙星服用方法：8 mg/kg，2次/d。当服药第5、6天患儿白细胞≥2×109/L或服药第7天后白细胞≥1×109/L时则停服左氧氟沙星。

1.4观察指标及相关判定标准 在CAT疗程开始到下一化疗疗程开始前监测以下指标：BSI、发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia,FN)、CDI、MDI和严重感染等，以及中性粒细胞减少持续时间、发热时长与住院时长、炎性指标[C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)]、感染部位、抗生素使用种类及时长等临床指标。BSI诊断标准[11]：发热>38.0 ℃，可合并寒战、低血压(收缩压≤90 mmHg)等，至少有1套血培养检查明确病原体(如为常见皮肤污染菌，至少要求2套不同时段血培养阳性)。FN[12]：ANC绝对值<0.5×109/L，且单次体温≥38.3 ℃，或持续体温≥38 ℃超过1 h。中性粒细胞减少持续时间：ANC绝对值<1.5×109/L的持续时间。CDI[11]：由临床医师诊断的感染，无特定的微生物原因。MDI[11]：诊断为细菌、真菌、病毒或寄生虫的感染，并有微生物学证据支持。侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)[13]：指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病，确诊需相关病原学检测结果阳性。

2 结果

2.1两组CAT疗程期间感染相关情况比较 在CAT疗程期间，观察组BSI、FN、严重感染、发热、CDI的发生率低于对照组，使用抗生素种类数≥3种、使用头孢菌素和大环内酯类药物的人数比例小于对照组，PCT水平低于对照组，抗生素使用时间、住院时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组CAT疗程期间感染相关情况比较

2.2两组感染部位分布情况比较 观察组和对照组的感染发生率分别为65.00%(39/60)和85.61%(226/264)，差异有统计学意义(χ2=13.938，P=0.001)。呼吸道感染是对照组最常见的感染，其次为口腔感染。观察组也以呼吸道感染最为多见，但发生率较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组感染部位分布情况比较[n(%)]

2.3CAT疗程期间预防性使用左氧氟沙星减少感染发生的有效性分析结果 以感染发生情况为因变量进行logistic回归分析，经校正患儿危险度分级、性别、年龄等因素后发现，预防性使用左氧氟沙星可有效降低感染的发生(aOR=2.814，P<0.05)。见表4。

表4 CAT疗程期间预防性使用左氧氟沙星减少感染发生的logistic回归分析结果

2.4预防治疗对抗生素耐药性的影响 在CAT疗程期间，观察组共有3例患儿发生BSI，通过血培养分离出病原菌4株，其中1株对左氧氟沙星耐药，未发现多重耐药菌。对照组有38例患儿发生BSI，通过血培养分离出病原菌共40株，其中11株对左氧氟沙星耐药，有4株为多重耐药菌。

3 讨论

3.1ALL发病与感染、遗传易感性及环境因素等有关[14]，年发病率为3/105～5/105[15]。在发达国家，ALL患儿的5年无事件生存率接近90%，然而在发展中国家，患儿的生存预后仍然不够理想。感染是治疗中的严重并发症之一，感染类型以BSI为主，极大影响ALL患儿的治疗进程及远期预后[16]。由于免疫功能紊乱、骨髓增生异常及高强度化疗等原因，ALL患儿容易发生BSI[17]。据报道，ALL患儿的BSI发生率为4.8%～29.1%，是治疗失败及死亡的主要原因之一[1，18-19]。因此，降低BSI的发生率并予以积极的预防干预尤为关键。左氧氟沙星是第3代氟喹诺酮类合成抗菌药物，其通过抑制细菌DNA旋转酶的活性阻止细菌DNA的合成与复制，从而导致细菌死亡[20]，具有抗菌谱广、口服、生物利用度高和无骨髓抑制等优点[21]。

3.2本研究结果显示，与未接受预防性抗感染治疗的对照组比较，观察组的BSI、FN、CDI、发热及严重感染等事件的发生率更低，住院时间更短，感染后的PCT水平更低，而且减少了经验性治疗抗生素的联合使用种类，同时也减少了头孢菌素及大环内酯类抗生素的暴露和抗生素使用时间。但是预防治疗并不能降低感染相关死亡风险，这与相关研究[7，22-23]结果相似。Wolf等[7]的研究显示，预防治疗可让ALL患儿的BSI发生率降低70%以上，并减少头孢菌素、氨基糖苷类和万古霉素的暴露。本研究中观察组头孢菌素暴露率也较对照组更低，但两组氨基糖苷类和糖肽类抗生素暴露率差异并不显著，这可能与不同地区、研究单位的病原流行情况不同以及经验性抗菌治疗策略差异有关。Maser等[24]关于白血病住院患儿预防性使用左氧氟沙星的成本-效用分析结果显示，预防性使用左氧氟沙星节省了医疗成本，并改善质量调整生命年。

3.3本研究结果显示，观察组和对照组CAT疗程期间的感染事件发生率分别为65.00%和85.61%，其中BSI的发生率分别为5.00%和14.39%。两组最常见的感染部位均为呼吸道，其次为口腔和胃肠道感染，但观察组呼吸道感染的发生率较对照组更低，这与国内相关研究[25]结果相似。预防治疗未见明显不良反应，但是增加了左氧氟沙星的暴露，这可能会导致病原菌耐药性的发展，但左氧氟沙星预防治疗后细菌耐药性的研究结果并不一致。Margolis等[26]的研究显示左氧氟沙星预防治疗可能会导致病原菌拓扑异构酶点突变率增加，氟喹诺酮类药物耐药率升高。Alexander等[27]也在接受预防性抗感染治疗的患儿中检测到对左氧氟沙星耐药的病原体。Kern等[28]的研究显示延长喹诺酮类药物使用时间会增加急性白血病患者大肠杆菌的耐药性。然而，在圣犹达儿童研究医院的344例患儿对照研究中没有发现耐药性增加的现象[7]。本研究未发现预防性应用左氧氟沙星会显著增加耐药性感染的发生风险，可能的原因为：(1)预防性使用左氧氟沙星的时间短，应用剂量小，对耐药性影响较低。(2)样本量不足，研究时长较短，尚难以衡量中期或长期风险。

综上所述，预防性应用左氧氟沙星可明显降低ALL患儿CAT疗程期间BSI、FN、CDI、严重感染以及呼吸道感染等事件的发生率，缩短住院时间，并减少头孢菌素及大环内酯类抗生素的暴露，并且未见严重不良反应发生，值得临床推荐。