替格瑞洛单抗治疗对PCI术后病人心血管事件及出血事件的影响

赵 岩，惠 慧，孙仕泽，郑晓群

阿司匹林和替格瑞洛的双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)被认为是预防经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后支架血栓形成的关键因素[1]。为了防止接受药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)治疗的冠状动脉粥样硬化性心脏病病人的长期复发事件和支架血栓形成，通常建议使用阿司匹林和替格瑞洛治疗至少1年[2]。近年来，由于双抗治疗引起的出血风险增加[3]，越来越多的临床研究探讨了PCI术后双重抗血小板治疗后停用阿司匹林，给予替格瑞洛单药治疗的有效性和安全性[4-6]，减少病人出血风险事件。本研究探讨冠心病病人PCI术后给予DAPT治疗3个月后，改用替格瑞洛单抗治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月—2019年12月于我院住院行PCI术的冠心病病人126例。纳入标准：①年龄≥18岁；②因冠心病行PCI术；③PCI术后至少双抗3个月；④CRUSADE评分>40分，支架内血栓评分<6分；⑤血小板二磷酸腺苷受体亚基2(P2Y12)受体拮抗剂使用替格瑞洛；⑥1年内随访完整。排除标准：①合并肿瘤疾病；②合并血液系统疾病；③合并结缔组织疾病；④合并严重肝肾功能不全；⑤合并免疫系统疾病；⑥合并严重感染性疾病；⑦妊娠女性。病人或家属签署知情同意书。本研究已获得本院伦理委员会批准。

1.2 分组及治疗方法 所有病人PCI术后行替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司，J20171077)及阿司匹林(德国拜尔医药保健有限公司，J20171021)双抗治疗。替格瑞洛，每次90 mg，每日2次；阿司匹林，每次100 mg，每日1次。双抗治疗3个月后若出现出血倾向、阿司匹林相关并发症则转为替格瑞洛单药治疗，服用剂量、次数维持不变，其他病人仍维持双抗，持续9个月。其中，全程使用双抗的病人为双抗组，在PCI术后3个月转为单抗的病人为单抗组。

1.3 观察指标 记录病人一般资料，PCI术后12个月时测定纤维蛋白原(FIB)与凝血酶原时间(PT)，记录从PCI到术后12个月期间的心血管事件，包括再发心肌梗死、心绞痛、心功能衰竭、靶血管重建、支架内血栓和死亡等，根据出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血分类标准，记录PCI到术后12个月期间3型或5型出血的情况。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 本次共纳入因冠心病接受PCI治疗的病人126例，其中，单抗组41例，双抗组85例。两组性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、凝血指标、肝肾功能指标、血脂及合并症比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组FIB、PT比较 两组FIB、PT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组FIB、PT比较(±s)

2.3 两组心血管事件发生率比较 两组心血管事件发生率分别为12.20%和7.06%，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组心血管事件发生率比较 单位：例(%)

2.4 两组出血事件比较 两组分别进行BARC 3型或BARC 5型出血统计，单抗组2例，占4.88%，双抗组7例，占8.24%，单抗组明显低于双抗组，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

替格瑞洛是血小板聚集抑制剂，在血小板抑制和病人预后研究(PLATO研究)及其多个亚组研究已证实并支持其临床疗效和安全性[7]。PLATO研究显示，替格瑞洛的疗效显著优于氯吡格雷[8]，因此，已被许多指南列入一线推荐，并且2018欧洲心脏学会(ESC)指南显示，在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)病人当中使用一种更有效的P2Y12抑制剂治疗时，应使用替格瑞洛代替氯吡格雷[9]。

随着ACS发病率逐年增加，抗血小板治疗仍然是ACS最重要的治疗手段之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶(CPTP)口服抗血小板药物，可以直接作用而无需被肝脏代谢激活，并且可逆地与P2Y12受体结合[10]。 PLATO研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月未增加出血风险，同时可将ACS病人发生心血管死亡、心肌梗死及脑卒中等终点事件的风险进一步降低，同时显著减少约21%病人的心血管死亡风险[11]。国内外相关指南建议将替格瑞洛用于ACS病人的抗血小板治疗[12-13]，并指出氯吡格雷只能用于不能接受替格瑞洛治疗的病人，这也足以表明接受替格瑞洛治疗可以进一步降低病人的死亡率。

本研究发现，相对于DAPT治疗12个月，冠心病PCI术后病人双抗3个月后，采用替格瑞洛单抗治疗，在降低出血风险及心脏不良事件发生方面无明显差异。有研究发现，长期使用DAPT会导致大出血风险增加[14]。Kim等[15]对3 056例使用药物洗脱支架治疗的ACS病人进行了一项随机多中心试验，病人被随机分配接受3个月DAPT，之后给予基于替格瑞洛的9个月单药治疗或给予替格瑞洛为主DAPT治疗12个月，结果在随机分配的3 056例病人中接受3个月DAPT的病人发生大出血的比例为1.7%，接受12个月DAPT病人大出血发生率为3.0%，证实替格瑞洛单药治疗可降低病人的出血事件，而不良心脏和脑血管事件发生率则无明显差异。曹明英等[16]研究发现，PCI术后合并高出血风险的病人，单用替格瑞洛进行抗血小板治疗可减少大出血事件，同时心血管事件及死亡发生率更小，可在临床上根据病人的个人情况进行调整抗板药物的使用。王广东等[17]在一项随机对照研究中发现，PCI术后病人采用替格瑞洛单药治疗其出血率(1%)低于采用双抗治疗(7%)，同时不增加心血管不良事件的风险，这可使高出血风险及高龄病人受益。

2020年美国心脏病学会公布关于PCI术后病人替格瑞洛单药治疗的可行性，指出术后长期双抗病人出血风险显著增加，在DAPT 1个月后，采用替格瑞洛单药治疗，不会增加心血管不良事件及心肌缺血的可能性，进一步降低出血风险，因此，替格瑞洛单药治疗有一定理论依据[18]。国外目前有较多的GLOBAL LEADERS试验，有研究发现，1个月DAPT后长期替格瑞洛单药治疗可在多支血管病变的PCI病人中很好地平衡缺血和出血风险[19]。Mehran等[20]在一项双盲、随机对照的试验中，7 119例PCI术后病人在双抗3个月后进行了随机分组，接受替格瑞洛治疗的病人主要危险事件发生率为4.0%，而接受双抗治疗的病人主要危险事件发生率为3.8%，未见明显差异；两组出血风险在BARC 3型或5型出血风险中差异较大(接受替格瑞洛治疗的病人为1.0%，接受双抗治疗的病人为2.0%)；而两组因非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中而导致的患病率均为3.9%，差异无统计学意义(P>0.05)。Vranckx等[21]研究发现，在一项涉及18个国家、15 968例病人的前瞻性随机对照试验中，试验组7 980例病人在PCI术后双抗1个月，随后采用替格瑞洛单药治疗23个月，对照组7 988例病人接受持续双抗治疗24个月，发现试验组3.81%的病人发生新发心肌梗死，而对照组4.37%的病人发生新发心肌梗死，试验组出血风险为2.04%，低于对照组的2.12%，因此，也进一步证实短期双抗治疗后，采用替格瑞洛单药治疗的可行性。

综上所述，冠心病PCI术后病人短期双抗治疗后，采用替格瑞洛单抗治疗不会增加心血管不良事件及出血风险，但仍需要进一步进行大样本、随机对照试验进行佐证，同时临床上应根据不同个体，选择合适的抗血小板治疗方案。