针灸改善认知功能障碍机制的研究进展

杨新月，王之虹

（长春中医药大学，长春 130117）

认知功能是人脑的高级皮质功能，主要包括语言、记忆、空间、执行等多个认知功能领域。认知功能障碍是指其中一项或以上认知功能领域受损引起的从轻度认知障碍到痴呆的一组综合征[1]。临床上最常见的是阿尔茨海默病、血管性痴呆、麻醉或者术后的认知功能障碍。认知功能障碍的患者数量大，治疗费用高，给家庭和社会带来了极大的负担。针灸作为中医重要的组成部分，对认知功能障碍的临床疗效越来越得到临床医生和患者的认可，但其作用机制尚不明确，本文通过对Web of Science 核心合集近5 年的相关文献检索，总结针灸改善认知功能障碍机制的研究进展现状，为进一步的基础研究和临床治疗提供依据。

1 针灸调节全身炎症反应并且减缓神经炎症的衰减

骨髓细胞触发受体2（TREM2）是一种小胶质细胞特异性受体，电针通过影响TREM2 而调节炎症过程[2]。阿尔茨海默病病因可能与淀粉样沉积刺激NALP3 炎性小体，诱导IL-1β 成熟和释放，引起神经炎症有关[3]。电针疗法可通过抑制IL-1β，NLRP3，ASC 和Caspase-1 的表达来减轻海马神经炎症，并抑制海马小胶质细胞活化的神经炎症来减轻老年大鼠的术后认知功能障碍[4]。

小胶质细胞是中枢神经系统中发挥免疫功能的主要细胞，有促炎M1 和抗炎M2 两种巨噬细胞[5]。电针抑制了该区域M1 标记物（iNOS/IL-1β）的表达，增加了M2 标记物（CD206/Arg1）的表达。电针调节阿尔茨海默病小鼠的小胶质细胞极化，减少β 斑块，改善学习记忆。β 淀粉样蛋白促进由小胶质细胞和其他免疫细胞介导的炎症反应，从而激活可能导致神经退行性变的信号通路[6]。针刺显著改善5XFAD 小鼠的工作记忆和突触可塑性，减轻神经炎症反应，并通过上调突触素和突触后密度蛋白减轻突触超微结构退化[7]。

2 针灸调节氧化应激反应

体内的自由基-氧化应激系统在阿尔茨海默病的发生发展中有着重要作用。针刺可激活氧化防御体系，减少自由基反应产物[8]。NADPH 氧化酶作为一种位于海马的神经元酶，在记忆形成中具有潜在作用。在慢性脑灌注不足的情况下，NADPH 氧化酶在海马区被激活，引起氧化作用[9]。针刺通过调节NAPDH 氧化酶介导的反应过程发挥神经保护作用。激光针灸百会可产生抗氧化和抗炎作用，使局灶性缺血大鼠的认知障碍和运动功能障碍得到改善，海马中的GSH-Px、SOD和IL-6 活性被调节。同时，显著增强CA1 和CA3 的记忆力和神经元密度[10]。此外，针刺还可减轻术后认知功能障碍的免疫反应和氧化应激[11]。

3 针灸改善突触的可塑性

电针逆转了缺血再灌注引起的脑源性神经营养因子等相关物质的表达，改善认知能力[12]，改善阿尔茨海默病大鼠的学习和记忆能力，针刺的神经调节机制可以通过增强突触可塑性和调节某些神经递质的产生来实现[13]。研究表明，剥夺24 h 或96 h 睡眠后，CA区的SYP 表达水平随时间下降，针灸可上调CA1 中的SYP 表达水平。针刺对SYP MRNA 水平的调节作用与对SYP 蛋白水平的调节作用一致[14]。电针改善成年大鼠新生儿母体分离的认知障碍并改善海马突触可塑性[15]。电针激活脑灌注不足中的PKA/CREB 信号通路改善突触可塑性，进而改善学习和记忆[16]。TMRK电针法对创伤后应激障碍大鼠恐惧记忆的影响可能是通过对杏仁核和海马突触可塑性的修复而实现的[17]。高频电针可以改善阿尔茨海默病大鼠的认知损伤，增加突触弯曲度，减小突触间隙宽度，增厚突触后密度，下调GSK-3β、淀粉样前体蛋白和β1-40 的表达[18]。SAMP8 小鼠针刺后树突数量及总长度均显著增加，提示针刺可以通过改善树突状结构改善中年SAMP8 小鼠的空间学习记忆能力[19]。电针可促进脑损伤大鼠突触可塑性，增加其海马BDNF、TrkB 和PSD-95 的表达，进而改善认知功能[20]。

4 针灸可以减少神经元损伤并提供神经保护

针灸通过多种机制提供神经保护。针灸增强海马CA1 区的胆碱能系统并通过调节Creb、Bdnf、Bcl-2等基因表达发挥神经保护作用，可改善MCAO 大鼠的认知障碍[21]。电针能显著改善行为测试中的学习记忆，增加海马存活神经元，促进APP/PS1 转基因小鼠BDNF、TrkB 表达[22]。电针可上调miR-210/miR-183表达和下调SIN3A 表达，改善东莨菪碱诱导的大鼠认知能力障碍[23]。电针神庭和双侧本神影响阿尔茨海默病大鼠海马β、p-Tau（s396）和p-Tau（s404）的水平，改善认知能力[24]。电针可明显减轻缺血大鼠脑组织超微结构的改变，抑制I/R 损伤大鼠脑组织中MMP-2/MMP-9 的表达[25]。电针百会通过调节APP/PS1 转基因小鼠脑源性神经营养因子的表达和加工，减轻认知障碍，发挥神经保护作用[26]。

电针可通过大鼠海马CaM-CaMKIV-CREB 信号改善脑缺血再灌注损伤后的认知能力[27]。“嗅三针”通过抑制p38MAPK 的磷酸化和MG 的过度激活来增强Aβ 的神经炎症反应和神经毒性并促进突触再生，从而增强空间学习和记忆能力[28]。预防性电针可以预防和减轻老年大鼠的记忆力不足症状，减轻突触和神经元微管损伤，这可能是通过抑制GSK3β/ mTOR 信号通路来实现的[29]。阿尔茨海默病能神经元受到多种因素的调节，在体育活动中参与中枢阿尔茨海默病神经传递的一些因素包括TH、D1 和D2 受体。电针诱导的神经可塑性是由阿尔茨海默病能神经元中的D2 自受体介导的，电针治疗可减少缺血性损伤并促进神经可塑性[30]。

5 针灸调整海马中葡萄糖代谢

病理上，阿尔茨海默病的一般特征是细胞外Aβ斑块的积累和含有高磷酸化Tau 的神经纤维缠结之间的协同作用，这些神经纤维缠结激活小胶质细胞和星形胶质细胞，随后发生炎症反应[31]。突触的进行性损伤导致神经元凋亡，从而导致大脑特定区域的葡萄糖代谢水平下降。电针在一定程度上改善了阿尔茨海默病的空间学习记忆能力，并增强了海马的葡萄糖代谢，从而对阿尔茨海默病有较好的治疗效果。

针刺神门能提高阿尔茨海默病大鼠记忆能力和脑葡萄糖代谢活性[32]。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）作为Tau 的主要激酶和丝氨酸蛋白激酶B（AKT）信号通路的下游靶点，可调控阿尔茨海默病中Tau 的磷酸化。电针通过AKT/GSK3β 信号通路调节Tau 磷酸化和葡萄糖代谢，保护阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。电针百会、印堂、水沟可促进海马对葡萄糖的摄取来改善认知衰退，其潜在的分子机制可能与AKT/GSK3β 信号通路磷酸化Tau 蛋白有关[33]。

6 小结

针灸作为中医学的重要组成部分，在中医基础理论的指导下，通过经络、腧穴发挥一定的治疗作用，使认知功能障碍的针灸治疗效果得到认可。针灸的治疗具有整体性，通过调整人体整体的气血阴阳而发挥作用，其现代作用机制尚不明确。目前机制研究认为其可调节全身炎症反应并且减缓神经炎症的衰减、调节氧化应激反应，改善突触的可塑性、减少神经元损伤并提供神经保护和调整海马中葡萄糖代谢。现有的机制研究多以单一信号通路或单一炎性因子或蛋白的作用为主，而少有从整体机制角度进行探讨研究。本文总结近5年针灸治疗认知功能障碍的机制研究现状，为进一步的研究提供理论基础和思路。