甲氧明不同速率泵注对老年患者腹腔镜胃癌术后早期认知功能及血清炎性因子的影响

胡敬利，李 玲，焦宏梅，李 杨，刘付玉

(1.山东省临沂市肿瘤医院 a.麻醉手术科, b.检验科,山东 临沂 276000；2.山东省临沂市人民医院麻醉手术部，山东 临沂 276001)

胃癌作为消化道肿瘤中最高发的恶性病种，老年人居多，其发病率随着年龄增长而增高。随着加速康复外科的逐渐普及，用于治疗胃癌的传统开放术式也逐渐被微创腹腔镜方式所替代[1]。术后认知功能障碍(post operative cognitive dysfunction, POCD)是指在手术结束后的一段时间内患者出现精神、认知、社交等方面的异常，多认为与患者术中血流动力学不稳定、多种炎性因子的释放等因素有关[2]。老年人由于血管弹性较差，免疫调节能力下降，为POCD的高发人群。甲氧明作为一种高选择性α1受体激动剂，常和目标导向液体治疗相结合以维持患者术中血流动力学稳定[3]。但研究证明，单纯硬膜外麻醉时甲氧明可促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，从而增加患者术后POCD的发生率[4]。本研究通过观察全身麻醉复合硬膜外麻醉下在术中泵注不同速率甲氧明对老年患者早期POCD发生率和血清炎性因子的影响，以探讨腹腔镜胃癌根治术中甲氧明的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择临沂市肿瘤医院2021年5月至2022年7月收治的胃癌手术患者90例，纳入标准：择期行腹腔镜胃癌根治术患者，ASA Ⅰ～Ⅱ级，年龄60～79岁，体重56～78 kg。排除标准：①心肺等重要器官功能有障碍者；②服用精神类药品者；③有认知功能障碍者；④合并高血压等疾病患者；⑤脊柱解剖异常或脊髓病变者。所有患者和家属术前均已签署知情同意书。根据随机数字表法将其分为A、B1、B2三组各30例。三组患者年龄、体重、手术时间、拔管时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。该试验已获临沂市肿瘤医院伦理委员会批准。

表1 三组患者基本情况比较

1.2 方法所有患者均采用腹腔镜下行胃癌根治术式。术前常规禁饮食，入室后监测心电图(ECG)、无创血压(BP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)和脑电双频指数(BIS)。局麻下行桡动脉穿刺置管并测压。麻醉操作：三组患者在监护下开始行硬膜外穿刺置管，穿刺间隙T9～10，穿刺成功置入硬膜外导管后，给予1%利多卡因3～5 ml试验量，5 min后观察麻醉效果，并确认未置入血管内或者蛛网膜下腔，随后采用瑞马唑仑(2 mg/kg)+舒芬太尼(0.3 μg/kg)+罗库溴铵(0.6 mg/kg)常规进行麻醉诱导，采用七氟醚(2%)进行麻醉维持，维持患者BIS值在40～60；间断硬膜外推入0.375%罗哌卡因5～10 ml，若硬膜外麻醉效果不佳，可泵注瑞芬太尼0.1～2 μg/(kg·min)作为麻醉补救措施；另外根据手术时长定时追加肌松药，以满足手术需要。当A组患者血压下降幅度>基础血压20%，又或者收缩压≤80 mmHg时，静脉推注甲氧明2 mg，B1组和B2组在硬膜外给予试验量后随即预防性推注甲氧明1 mg，并以2 μg/(kg·min)和4 μg/(kg·min)泵注，必要时可追加甲氧明1～2 mg，使患者血压波动维持在基础血压值的±20%。若三组患者在补救性推注甲氧明后，血压仍然顽固性降低，可静脉推注麻黄碱6 mg；反之，若患者血压升高幅度大于基础血压值20%时，应停止泵注甲氧明，必要时调整各麻醉药用量。当患者心率小于50次/分时视为心动过缓，可静脉注射阿托品0.5 mg。

1.3 观察指标①患者基本资料：包括年龄、身高、体重、手术时间及拔管时间。②术后早期认知功能比较：采用MMSE[5]对患者术前1 d、术后1、3、7 d的认知功能进行评价。正常27～30分，认知功能越差分值越低,术后评分低于术前的2分以上,则表示发生认知功能障碍。③术前1 d及术后12 h抽取患者静脉血5 ml，采用流式细胞仪测定患者IL-6、IL-10、TNF-α水平；④记录术中患者低血压(血压下降幅度>基础血压20%或收缩压≤80 mmHg)和心动过缓(心率<50次/分)发生次数、甲氧明补救次数。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，多重比较采用Dunnett′st检验。计数资料以百分比来表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组手术前后MMSE评分比较术前及术后7 d三组患者MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)，术后1、3 d 三组患者MMSE 评分均较术前不同程度下降(P<0.05)，B1、B2组MMSE评分高于A组(P<0.05)。见表2。

表2 三组患者 MMSE 评分比较 (分)

2.2 三组术前1 d及术后12 h IL-6、IL-10、TNF-α水平比较术前1 d三组患者 IL-6、IL-10、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。三组术后12 h IL-6、IL-10、TNF-α水平均较术前增高，且A组患者术后IL-6、IL-10、TNF-α水平均高于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 三组患者 IL-6、IL-10、TNF-α水平比较 (pg/ml)

2.3 三组低血压、心动过缓发生次数及甲氧明补救次数比较A组低血压发生率高于B1、B2组，B2组低血压发生率低于B1组(P<0.05)；三组患者心动过缓发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；B2组补救次数明显少于B1组(P<0.05)。见表4。

表4 三组患者低血压、心动过缓发生率及补救次数

3 讨论

麻醉与认知功能研究是近年来围术期医学研究的焦点问题，同时也是认知科学与神经领域的重要研究方向，其相关问题影响患者术后康复和远期转归，因此被国内外学者广泛关注。全麻复合硬膜外麻醉可显著缓解患者痛苦、稳定患者心血管功能[6]，硬膜外麻醉被认为与相对较低的POCD发生率相关，因此被广泛用于腹腔镜胃癌根治术中。但是对于心血管储备能力较差的老年患者来说，硬膜外麻醉容易出现血流动力学的剧烈波动，术中易出现应激反应，导致各种炎症因子的释放，而POCD的发生与术中血流动力学波动幅度大、炎症因子释放密切相关[2]。近年来指南推荐适量补充液体同时使用血管活性药物α1受体激动剂维持麻醉期间循环稳定[7]。甲氧明作为一种对α1受体具有高度选择性的激动剂，在升高血压的同时，可反射性降低心率和心肌耗氧量，常被作为围术期升高血压的一线血管活性药物[8]。

年龄是发生POCD的危险因素[9]。研究显示，60岁以上的患者在术后7天内发生认知功能障碍的概率为40%[10]。目前POCD的确切发病机制仍不明确，但已有报道证实中枢性炎症反应与POCD之间存在紧密联系[11]。还有研究表明，敲除IL-6R基因的小鼠在接受手术时血浆中的IL-6、IL-10、TNF-α并不会升高，小胶质细胞处于静息状态，小鼠未出现认知功能障碍[12]。在本研究中，A组炎性因子水平明显高于其他两组，在术后1、3 d MMSE 评分A组也相应较B1、B2组明显降低。有可能是因为手术期间的创伤增加了血脑屏障的通透性，A组患者体内高水平的炎性因子在短时间内快速释放，通过受损的血脑屏障，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，诱发毒性反应[13]，从而干扰神经元活动和突触传递，最终损害患者认知功能，导致患者出现认知功能障碍。故该研究结果也支持POCD可能与这三种炎性因子的释放有关。

外科损伤、血流动力学波动、疼痛刺激等均可激活免疫系统，导致各种炎性因子的释放；而肿瘤患者由于体内肿瘤细胞中的转录因子被激活，自身就可以协调炎性因子的产生[14]，包括IL-6、IL-10等。此外TNF-α能够引起肿瘤细胞凋亡[15]，是指导肿瘤患者治疗方案的重要参考指标，所以上述炎性因子对肿瘤患者治疗及预后有着非常重要的意义。在本研究中，低血压发生率较高的A组在术后12 h的IL-6、IL-10、TNF-α水平明显高于B1、B2两组。这说明血流动力学的不稳定也有可能会影响患者体内炎性因子水平。相关研究也证明，血流动力学的波动与IL-6、IL-10、TNF-α呈明显相关性[16]。可能的原因是患者在发生低血压时可诱发先天免疫应答中的补体激活及细胞因子的释放，从而进一步导致血管舒张因子和负性肌力因子的上调[17,18]，并对组织氧合和器官功能产生不利影响，患者循环系统灌注较差，组织缺血缺氧。这一系列应激序贯反应激活了机体内的免疫系统[19]，从而导致炎性因子的释放，严重者可触发全身炎症反应综合征[20]。

本研究还发现A组患者低血压发生率较B1、B2组明显升高，说明在术中甲氧明间断给药方式不足以维持患者血流动力学稳定，可能与甲氧明给药剂量过小、或者由于胃癌根治术时间较长，单次给药时间超过甲氧明的半衰期有关，故A组需多次推注甲氧明以维持血压平稳。而B1、B2组由于是持续泵注，可以始终把甲氧明的血药浓度维持在一个较为稳定的水平。此外由于B1组泵注剂量小于B2组，故其持续静脉输注时药物达峰时间较长，在泵注初期有可能达不到甲氧明的有效血药浓度，故B1组低血压发生率高于B2组，甲氧明补救性给药次数也相应增加。由此可见，持续泵注甲氧明4 μg/(kg·min)时，患者血流动力学更趋于稳定，这对于手术的顺利开展及围术期患者生命体征的平稳具有重要意义。

综上所述，全麻复合硬膜外麻醉下在腹腔镜胃癌根治术中持续泵注甲氧明可明显降低老年患者术后POCD发生率，并且能减少炎症介质的释放；当甲氧明持续泵注速度为4 μg/(kg·min)时，患者血流动力学更趋于稳定。