加味桑白皮汤辅助治疗对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的影响

钮 静，王小斌，王海英

(北京市大兴区中西医结合医院 a.急诊科，b.骨伤科，c.呼吸内科，北京 100076)

肺部感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)最常见的诱因[1]。目前治疗方案包括采用、抗感染、扩张支气管、止咳平喘、机械通气进行辅助呼吸等，但病情易反复发作，影响患者生活质量。近年来，中医药在慢阻肺治疗方面具有独特优势，为临床治疗提供了新的思路[2]。AECOPD的临床表现主要是咳嗽、咯痰和喘息，与中医学中的肺胀、喘证、咳嗽等较为相近。《丹溪心法·咳嗽》中记载：“肺胀而嗽，或左或右，不得眠，此痰挟瘀血碍气而病”，由此可见肺胀是由痰瘀互结而导致的[3，4]。桑白皮汤[5]出自《景岳全书·古方八阵》，是治疗痰火内盛作喘所致疾病的重要方剂，具有清热润肺、止咳平喘之效，故本文以接受加味桑白皮汤治疗的AECOPD患者为研究对象，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料我院2020年5月至2021年9月急诊收治的95例AECOPD患者。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》[6]中关于AECOPD的诊断标准，以慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难，肺功能检测判断为气流受限；②中医符合肺胀的诊断标准[7]。③年龄40～70岁；④第一秒最大呼气容积( FEV1)>%80者，第一秒用力呼气容积占所有呼气量的比例 (FEV1/FVC)<70%；排除标准：①合并恶性肿瘤者；②合并严重肺间质病变；③肺结核；④对研究药物过敏者；⑤依从性差，难以完成随访者。按照随机数字表法分为常规组47例及联合组48例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究已获医院伦理委员会审查，所有患者或家属签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗方案 两组均予以通畅呼吸道、止咳平喘、化痰纠正水电解质紊乱等常规综合治疗，同时进行细菌培养和药敏试验并根据具体情况予以抗感染治疗。常规组给予祛痰、扩张支气管等西医常规处理。联合组在常规组基础上予以加味桑白皮汤治疗：桑白皮20 g，生石膏15 g，北沙参12 g，紫苏子、黄芩、紫苑、浙贝母、黄连、焦栀子、甘草10 g，鱼腥草、百部、法半夏各9 g、苦杏仁6 g、炙麻黄3 g、痰不易咯出加瓜蒌皮各12 g，喘息不可平卧增加葶苈子15 g，大枣6 g。每日1剂，煎后每剂分2次温服。7 d为1个疗程，共持续治疗2周。出院后通过门诊、电话、微信等方式随访观察3个月，指导患者定期于门诊复查，随访期间均无复发病例。

1.2.2肺功能测定 治疗前以及治疗2周后，采用CHESTAC-8900型肺功能仪测定第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)，计算第1秒用力呼气量/用力肺活量比值(FEV1/FVC)水平及FEV1占预计值百分比(FEV1/预计值)。

1.2.3炎症因子水平检测 分别于治疗前及治疗2周结束后，采集5 ml肘部空腹静脉血，室温下静置30 min后离心15 min(3000 r/min)并取上方清液于-70 ℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测定血清细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 及白介素-17 (IL-17) 水平，所用检测仪器为全自动生化分析仪(美国贝克曼 DxC800)。

1.3 疗效指标①疗效评价标准[8]：肺部干湿啰音显著减轻，急性加重期症状、各观察指标明显改善，中医症状总积分减少≥70%为显效；上述症状、体征均得以好转，中医症状总积分减少≥30%为有效；上述状况均无改善甚至加重为无效。总有效率为临床控制、显效、有效之和占总例数百分比。②活动能力评价： 分别于治疗前、治疗1周后、治疗2周后、治疗后1个月、治疗后3个月，采用Brog呼吸困难评分[9]评价患者的活动能力，该量表总分10分，分值越低表明活动能力越好。③生活质量评价：治疗前、治疗1周后、治疗2周后、治疗后1个月、治疗后3个月，采用慢性呼吸疾病生活质量问卷(quality of life questionnaire for chronic respiratory diseases, CRQ)量表[10]评价患者生活质量，包括喘息(5个条目)、疲劳(4个条目)、情感(7个条目)和病情控制(4个条目)4个维度，每个条目分值为1～5分，分值越高生活质量越高。④不良反应情况：用药期间详细观察并记录呕吐、皮疹、腹泻、肝肾损害的发生情况。

1.4 统计学方法采用Stata 15.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，多时间点比较采用重复方差分析；计数资料采用例数/构成比表示，采用χ2检验；等级资料采用Z检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较治疗2周后，联合组总有效率(95.61%)高于常规组(82.61%)，差异有统计学意义(χ2=4.039,P<0.05)。见表2。

表2 两组的疗效比较 [n(%)]

2.2 两组治疗前后肺功能比较治疗前，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC以及FEV1/预计值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC以及FEV1/预计值均提高，且联合组高于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肺功能比较

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较治疗前两组ICAM-1、VCAM-1以及IL-17水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后两组均降低且联合组ICAM-1、VCAM-1以及IL-17水平均低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4 两组不同时间节点活动能力比较治疗前，两组运动能力评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组评分均下降且联合组不同时间节点运动能力得分均低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组不同时间点活动能力比较 (分)

2.5 两组不同时间点生活质量比较治疗前，两组喘息、疲劳、情感以及病情控制评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组评分均上升，且联合组不同时间节点喘息、疲劳、情感以及病情控制得分均高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组不同时间点生活质量比较 (分)

2.6 两组不良反应发生率比较治疗期间，两组均未出现肝肾损伤，其中联合组呕吐、腹泻各2例，皮疹1例，发生率为5/48(10.42%)；常规组呕吐、皮疹、腹泻各1例，发生率为3/47(6.38%)；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。上述不良反应均于停药后自行缓解。

3 讨论

西医认为气道、肺组织中各炎症因子高表达、黏液高分泌为AECOPD的主要病变特点。中医认为AECOPD多以标实发病，属肺胀范畴，其中痰为最常见的病理因素，中医认为外邪袭肺，肺气不利，致使三焦水液运化失调，潴留成痰，痰性质黏，有形之痰羁留肺道，无形之痰存于内，阻滞气机，气蓄不散，逆行不出故见肺气胀满为时令所动而咳喘。研究显示[11]“气道黏液高分泌”与“痰热”不谋而合，且万亮琴等[12]的研究中将中医传统理论与现代医学相结合，认为热即是西医所讲的炎症反应，提出热与炎症在病理、病机及治疗方面存在着密切的联系，指出热的产生主要是由于体内炎症反应，因此西医抗炎则为中医的清热。桑白皮汤为中医治疗痰热壅肺证的代表方，对于咳、痰、喘证均具有明显缓解作用。

中医认为COPD的病位首先在肺，继则影响脾、肾。病理性质多属本虚标实，本虚是正气虚，与肺、脾、肾三脏密切相关，标实主要是外邪、痰浊、水饮、瘀血。急性加重期多以标实发病，其中痰、瘀为常见病理因素。疾病初期由于肺气郁滞，导致津液失于布散，同时脾运化失常，致水饮不化；另外该疾病病程绵长，病久及肾，致使肾阳不足，水液不能蒸化，故停聚生痰[13]。标实是外邪、痰池、水饮、疲血，所以导致患者常伴有喘促憋气，咳嗽，痰黄难咯、质黏，喉中有痰声等症状，因此急性期循“急则治标”的原则，故以祛邪、化痰、止咳平喘为主要治疗方法。本研究中后将加味桑表皮汤用于该类患者中发现症状恢复更好。加味桑白皮汤中君药桑白皮性甘而寒，归肺脾经，具有泻肺平喘，主治肺热喘咳等症；臣药黄芩、黄连、栀子有清热燥湿、泻火解毒等功效；辅以浙贝母、紫苏子、法半夏行清热化痰，散结解毒之效，三味药合用，共奏降气平喘、祛痰镇咳、清热燥湿之效。杏仁降利肺气以宣上；石膏清泄肺胃，热以生津,可宣肺而不助热,清肺而不留邪,肺气肃降有权为佐药,使药桔梗宣肺化痰,引诸药人肺经;诸药配伍共奏清热解毒、宣肺化痰之功效。

有害颗粒、气体的吸入导致气道和肺组织的慢性炎症以及气道重塑是目前被多数学者所公认的AECOPD发病机制。机体在炎性物质的长期作用下，气道壁和肺部组织的慢性炎症，肺组织内肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等多种炎性物质的含量升高，进而释放大量白细胞介素17等炎症因子，破坏肺部结构，增加黏液腺分泌的黏液的浓度，降低纤毛的清除能力。同时小气道壁在修复过程中，由于炎症因子的作用，支气管平滑肌发生纤维化，降低气管弹性，增加气流阻力，形成气道阻塞，在一项研究中发现[14]，血清细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1)的异常高表达预示患者气道炎症加重，反之则病情处于缓解状况，因此在该疾病的治疗过程中于降低炎症反应，改善肺功能具有重要作用。郑文江等[15]的Mata分析中表明，接受桑白汤治疗的AECOPD患者，症状改善情况均优于接受单一常规西医治疗，刘洁静[16]等研究发现联合组总有效率显著高于常规组。加味桑白皮汤中君药桑白皮的主要组成成分黄酮类化合物，不仅能够抑制COX-2酶的活性，还能对抑制NF-kB的活性和IKBα激活抑制NO的产生和iNOS的表达，下调促炎症因子的合成，上调抑炎因子的合成，进而充分发挥抗炎作用。另外桑白皮还可通过清除细胞毒性过氧化物、调节免疫和增强抗病毒能力发挥止咳平喘的作用。研究中发现[17]，桑白皮的水提物通过提高T淋巴细胞亚群的比例，降低Th2相关炎性反应因子的表达，从而抑制卵清蛋白和气溶胶过敏原引起的小鼠哮喘反应，再一次佐证桑白皮的止咳平喘作用；臣药紫苏子提取的脂肪油有明显的止咳和平喘作用，在小鼠腹腔注射紫苏子油后咳嗽潜伏期显著延长，咳嗽次数显著减少；佐药鱼腥草清热解毒、消痈排脓；洪佳璇等[18]研究中发现鲜鱼腥草挥发油能够减轻哮喘气道炎症反应；王翰华等[19]研究中发现将浙贝母用于模型小鼠中，一方面可减少小鼠咳嗽的次数，另一方面还可使小鼠体内的炎症水平下黄芩的主要化学成分黄酮类成分通过下调NF-kB以及MAPKs等通路，抑制LPS诱导的的炎症反应；麻黄的主要成分麻黄碱可直接作用于支气管平滑肌β受体，解除支气管平滑肌的解痉。药理研究姜半夏证实其镇咳、祛痰效果明显。使药甘草主要成分次酸具有祛痰、镇咳、抗变态反应作用；多药配伍，主治气闭，从而改善临床症状，减轻症状对患者日常活动以及生活质量影响。同时本研究发现，同常规西医治疗相比，中西医结合治疗患者活动能力改善情况更为显著，再一次证明运用加味桑白皮汤，患者可更好的从中获益。

综上，本研究认为加味桑白皮汤可下调AECOPD患者炎症因子水平，加快肺功能恢复，改善运动耐力和生活质量，进而提高临床疗效且不增加不良反应发生率。但是由于AECOPD病程长，病情反复迁延，而本研究中仅对患者近期疗效进行探讨，缺乏对远期疗效以及复发率的探讨，未来将对远期以及复发率的影响进行进一步深入研究。