围术期使用地佐辛导致胆囊增大1例分析*

刘维峰 白笑梅 杨晓宇 张易南

1 河北省邯郸市第一医院 056002； 2 邯郸邯钢医院

围术期镇痛是临床医生最常面临的问题之一，其合理的药物选择和用药时间等极为重要。地佐辛是围术期镇痛常用药物,本文通过对1例围术期镇痛使用地佐辛导致胆囊增大的病例进行分析，为临床判断和处理此类病例提供参考。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者男，65岁，身高175cm，体重85kg。患者半年余前无明显诱因出现大便不成形,有大便带鲜血、伴左下腹疼痛，上述症状间断出现，饮酒后加重，未在意，期间未治疗。2021年3月11日行MR检查，结果显示:乙状结肠下段肠壁增厚,管腔狭窄。今为进一步治疗来我院，门诊以“直肠癌”收治入院。发病以来神志清、精神可，小便正常，大便每天1次，大便不成形并带有鲜血，大便颜色正常。近半年体重无明显变化。既往史：否认高血压、糖尿病、心脑血管病史，无药物过敏史。

1.2 诊疗经过 3月13日，患者入院后完善相关检查。3月13日CT平扫+增强(16排)检查所见：胆囊不大，壁厚薄均匀，未见阳性结石影。3月17日，行腹腔镜直肠癌根治术(dixon)，手术前20min静脉注射地佐辛5mg，手术结束后每4h缓慢肌肉注射地佐辛，持续48h。围术期使用地佐辛镇痛，镇痛效果良好，患者无不适症状。术后以脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液(卡文)1 440ml+普通胰岛素注射液15IU+复合磷酸氢钾注射液 2ml+氯化钾注射液1.5g+浓氯化钠注射液 40ml+鱼油脂肪乳注射液100ml+注射用水溶性维生素1支+脂溶性维生素(Ⅱ)注射液10ml+多种微量元素(Ⅱ)注射液10ml(qd，静滴3月18日—4月14日)进行肠外营养。以乙酰半胱氨酸溶液吸入用 0.3g+布地奈德混悬液 1mg+特布他林雾化液 5mg(tid，雾化吸入，3月17—20日)祛痰。4月3日，凌晨患者出现右肩放射性疼痛，轻微腹膜炎体征，先转为右上腹疼痛，墨菲征阳性，给予地佐辛注射液止痛无效。体温最高38℃，肝功能检测：总胆红素48μmol/L，血常规检测：白细胞28.21×109/L，中性粒细胞24.76×109/L，CT检查所见：胆囊体积增大。超声检查所见：胆囊体积增大，大小121mm×44mm，轮廓清晰，胆囊壁毛糙，胆囊内充满细密点状强回声。考虑胆囊炎可能。后仍每日腹痛明显。药师建议停用地佐辛，更改治疗方案：注射用间苯三酚(40mg，bid，4月3—8日)解痉，注射用帕瑞昔布(40mg，bid，4月3—8日)镇痛。以注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(0.5g，bid，4月4—12日)治疗胆汁淤积，请感染科会诊，与临床药师共同决定以碳青霉烯类药物注射用比阿培南(300mg，q6h，4月3—11日)抗感染。4月8日，患者腹痛明显减轻，仍有腹痛感。行超声检查所见：胆囊大小115mm×46mm，较之前有所减少，轮廓清晰，胆囊壁毛糙，增厚，呈“双边征”，胆囊内充满细密点状强回声。药师与医生讨论决定，此治疗方案有效，停用间苯三酚和帕瑞昔布，继续抗感染、抗胆汁保守治疗，药师每日回访，关注患者腹部疼痛情况。4月10日，患者体温恢复正常，略有腹痛感，较之前减轻。复查血常规，白细胞9.5×109/L，恢复至正常值，感染得到控制，决定明日停用抗生素。4月12日，患者腹部疼痛症状消失，出院。1个月复查超声胆囊体积为75mm×36mm，恢复正常。

2 地佐辛与胆囊增大的相关分析

2.1 不良反应相关性评价 地佐辛与胆囊增大的关系：(1)时间相关性：患者用地佐辛注射液前，CT显示胆囊未出现明显异常，表明胆囊增大与术前使用其他药物无关。经查阅资料，患者在术后使用其他药物均对胆囊无影响。使用地佐辛后出现右上腹疼痛，墨菲征阳性，超声显示胆囊体积增大。药师建议停用地佐辛镇痛，进行保守治疗，病情好转，疼痛减轻，定期复查胆囊体积恢复正常。因此在时间顺序合理。因此，该患者使用地佐辛与胆囊增大因果关系评价为肯定。(2)文献支持：地佐辛是一种合成的阿片受体激动—拮抗剂，起镇痛作用是由μ受体和κ受体介导的，是μ受体部分激动剂和κ受体部分激动剂，10mg地佐辛镇痛效果与10mg吗啡相当，但不易引起呼吸抑制和成瘾性[1]。近年来，阿片类药物的滥用越来越受到大家的重视，地佐辛成瘾性较低，在我国按第二类精神药品管理。地佐辛及阿片类镇痛药物常见的不良反应包括恶心、呕吐、头晕、嗜睡等[3]。阿片类镇痛药不良反应相关也包括罕见的Oddi括约肌痉挛/功能障碍[3]。药师查阅文献，发现多篇文献报道阿片类药物可引起Oddi括约肌收缩异常。有外文文献报道：外源性药物在Oddi括约肌功能障碍高危人群中起着补充作用。吗啡、芬太尼、可待因增加了相波的振幅和频率(通过阿片受体)以及基底压(通过非阿片受体)。张强等[4]报道：常规剂量的吗啡，可提高胆总管压、Oddi括约肌基础压、收缩波幅及收缩频率。地佐辛能引起胆道平滑肌和括约肌收缩，可能进而加重胆道相关疾病的恶化，所以在胆囊手术中应慎用地佐辛。

综上所述，考虑患者胆囊增大可能与使用地佐辛镇痛有关，使用地佐辛引起Oddi括约肌功能障碍，因此建议医师停用地佐辛，更改治疗方案，改成非甾体抗炎药，用间苯三酚与帕瑞昔布联合镇痛。

2.2 地佐辛引起胆囊增大的原因分析 已证实阿片类药物可改变Oddi括约肌节律性收缩。阿片类药物主要通过作用于阿片受体(主要为μ受体)产生肠道功能抑制[2]。地佐辛腹腔注射抑制肠道运动，这可能与其对外周和中枢μ、δ受体的激动作用有关[7]。Wu等[5]报道：常规剂量吗啡和Ap-237可增加Oddi括约肌基础压、阶段性收缩频率和阶段性收缩幅度。吗啡可增加胆总管压水平，对Oddi括约肌有兴奋作用。曲马多对Oddi括约肌运动有抑制作用，降低Oddi括约肌基础压和阶段性收缩幅度水平。所以，通过作用机制可发现，阿片类药物可能引起胆囊增大。

3 胆囊增大后的药物治疗调整

参考《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南(2021版)》，药师建议停用地佐辛，使用间苯三酚解痉，帕瑞昔布镇痛。间苯三酚直接作用于平滑肌解痉，其半衰期约为15min，起效快，作用时间短，与其他解痉药相比不具有抗胆碱作用，对正常的平滑肌作用小，只对发生痉挛的平滑肌起作用。帕瑞昔布为选择性COX-2非甾体抗炎药，抑制前列腺素的产生，减少疼痛，达到治疗的目的。选择性非甾体抗炎药特点比非选择性的胃肠道反应小，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积，通过恢复细胞质膜的流动性，促进解毒过程中硫基的合成来利胆，加速胆汁排泄，减轻肝细胞内淤胆，抑制胆汁淤积。另外，药师建议加服消炎利胆片，能够减轻由于胆汁淤积引起的上腹部疼痛。对于炎症的控制，根据指南，患者体温38℃，白细胞计数为28.21×109/L，白细胞高，年龄较大，体温偏高不降，感染较重，考虑使用碳青霉烯类药物注射用比阿培南抗感染。经对症治疗后，患者疼痛减轻，感染得到控制。

4 讨论

目前尚未检索到地佐辛引起Oddi括约肌异常收缩及胆囊增大的报道，但是地佐辛说明书中提到胆囊手术者慎用本品。地佐辛能引起胆道平滑肌和括约肌收缩，进而加重胆道相关疾病的恶化。此病例中，及时重整医嘱，控制炎症，减轻患者疼痛，最终患者胆囊恢复正常。临床在围术期用药时，尽管阿片类药物镇痛效果强，但也要警惕其不良反应，避免滥用。在胆囊手术采用超前镇痛模式镇痛时避免使用阿片类药物，优先考虑非甾体抗炎药。重点关注特殊人群用药，在胆囊手术中慎用地佐辛等阿片类药物，当使用阿片类药物镇痛时，密切观察患者胆囊的变化。医院药师与医生加强对围术期阿片类用药的管理，合理镇痛，对患者的用药全过程进行监督、评估、个体化治疗。药师应积极参与诊疗中，协助医生制定个体化的诊疗方案，对患者事前干预，用药期间点评，强化围术期医嘱审核，患者的疼痛评估和事后随访。及时与临床医师交流，提供药学技术方面支持，加强阿片类药物管理，优化管理制度，提高临床治疗质量，降低用药风险及药品不良反应。

本文通过分析患者术后使用地佐辛镇痛伴发胆囊增大的病例，对患者用药及时调整，保障了用药安全。地佐辛目前在国内围术期镇痛中广泛使用，临床医生应结合药品说明书，遵循相关指南根据患者个体化治疗，规范使用镇痛药，定时对镇痛效果评估，得到更佳的镇痛效果，使不良反应最小化，并发症最低化。

此病例提醒临床医务工作者应密切关注围术期镇痛药物的使用，作为药师要尤其关注特殊人群用药以及不良反应，及早识别和对用药及时干预，为患者保驾护航。