脉络膜厚度在角膜塑形镜和周边离焦型镜片框架镜控制近视患者中的差异

陈 颖 刘晓庆 周瑜峰 程 瑜 沈 玺

目前，近视已经成为广泛的公共卫生问题，特别是在东亚地区。近几年的流行病学调查显示，亚洲城市的青壮年近视患病率已超过80%。伴随COVID-19的流动限制管理，近视防控形势的挑战更加严峻。其中儿童近视的高发和早发将导致高度近视患病率增加，已经成为公众眼健康的严重威胁[1-2]。高度近视导致的眼底疾病，如视网膜脱离、黄斑病变、脉络膜新生血管已慢慢成为视力损伤的一大威胁和公共卫生的重大负担[3]。近视发病和进展的机制受到越来越多学者的关注和研究，然而目前没有一种理论被广泛认可。近年来，脉络膜厚度(ChT)的变化和近视进展的相关性受到学界的关注[4]。很多动物实验已经证明了脉络膜参与调节近视的发展[5-6]。ChT的改变影响近视的进展，Josh Wallman推测由于离焦或调节需求引起视网膜脉络膜平面移动，脉络膜通过调节自身厚度(脉络膜调节)使视网膜达到焦平面，并释放可能调节巩膜细胞外间质重塑的生长因子[7]。也有学者认为持续性的ChT改变导致巩膜缺氧进而代偿性影响成纤维细胞的生长[7]。这其中可能有不止一种机制的作用，然而ChT的改变和近视进展的因果关系需要更多研究来证实。

临床上近视的治疗通常首选光学矫正，也有循证医学证明，单纯的光学矫正相对于无干预措施也能一定程度上缓解近视进展[2-3]。目前角膜塑形镜(Ortho-K)广泛应用于临床，基于其反几何的设计对角膜进行物理塑形后改变角膜的屈光力使周边视网膜达到近视离焦的状态从而限制巩膜纤维增生，达到延缓近视进展的效果，现已经得到许多临床研究的证实[8-9]。然而由于Ortho-K配戴的适应证和学习曲线问题，并不能用于所有的近视儿童。此外，本研究在临床上也发现，即使在我国经济相对发达地区的家长接受接触镜治疗的意愿相对于一些欧美国家更低，这需要更多公共卫生教育的投入[3]。周边离焦型镜片设计的框架眼镜(Multi-focus)同样基于避免远视性离焦而诱导周边近视性离焦的原理，对于不符合Ortho-K配戴儿童的另一个选择，也缓解部分儿童家长对于接触镜的排斥心理。我们希望通过回顾既往这两种光学矫正近视方式的ChT变化差异，评估两种方法在控制近视进展方面的有效性和预测性。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究回顾了2019年11月至2021年12月期间就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科初次诊断为近视并选择Ortho-K或Multi-focus进行单纯光学矫正治疗的儿童资料。研究对象的纳入标准：(1)5～15岁儿童，其中Ortho-K组按适应证年龄要求纳入；(2)既往无戴镜史；(3)矫正视力较裸眼视力提高，且矫正视力大于1.0；(4)经睫状肌麻痹后屈光度为-0.50～-5.00 D，且顺规散光≤2.0 D或逆规散光≤1.5 D。研究对象的排除标准：(1)排除眼部疾患影响视力的儿童，如先天性白内障、眼球震颤、先天性青光眼；(2)排除斜弱视、低视力及双眼视功能异常的儿童；(3)排除眼部急性或慢性感染的儿童；(4)排除角膜功能异常、圆锥角膜的儿童；(5)排除其他系统严重疾患的儿童，如I型糖尿病、严重过敏体质、心理精神健康问题。所有研究对象均取单眼纳入本研究分析。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的基本原则，所有患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 方法Ortho-K组儿童接受Ortho-K(Lucid，韩国)矫正，Multi-focus组儿童接受周边离焦量+4 D的Multi-focus(贝视得全视护，中国台湾)矫正。两组儿童均经过配镜前及配镜后3个月、6个月、9个月、12个月、15个月的视力、裂隙灯下眼前节、角膜地形图(Medmont)、眼屈光参数(Lenstar LS900)和光学相干断层扫描(Triton DRI-OCT,Topcon,Inc,Tokyo,日本)检查。此外，Ortho-K组在首次验配及换镜时接受睫状肌麻痹后的主觉验光(NIDEK SSC-370)检查，而Multi-focus组的儿童每次随访均在视力检查后评估，戴镜视力低于0.8则进一步进行睫状肌麻痹后的主觉验光检查，验光师均为同一经验丰富的技术人员。所有参与者在验配前均被告知严格遵守配戴规范并在每次随访中确认，Ortho-K组夜间配戴时间大于7 h，Multi-focus组日间配戴时间大于12 h或日间不摘镜。Lenstar LS900 检查在自然光线环境中自然瞳孔状态下进行，记录患儿眼生物学参数包括中央角膜厚度、前房深度、晶状体厚度、眼轴长度、白到白距离、瞳孔直径。

OCT检查采用Radial模式进行黄斑区扫描，选取图像信号指数大于70的检查结果保存并进行下一步的分析。考虑到脉络膜的昼夜变化规律，OCT检查时间集中在1330钟位至1630钟位。ChT被定义为视网膜色素上皮-Bruch膜的外界和脉络膜巩膜交界面的内界之间的距离，并且使用OCT设备的内置软件分析获得ChT值(TOPCON FASTMAP，版本10.13.003.06)。 依据标准ETDRS格分区，中心区定义为以黄斑中心凹为圆心直径1 mm的区域，计算ChT值记为ChT 0; 同时按标准ETDRS格将黄斑旁区的环形区分为内层和外层，内层外径为3.0 mm、内径为1.0 mm；外层外径为6.0 mm、内径为3.0 mm。按上方、鼻侧、下方、颞侧四个方位计算各个方位的ChT算术平均值。分别标记ETDRS格内层的上方、鼻侧、下方、颞侧为S1、N1、I1、T1区；ETDRS格外层的上方、鼻侧、下方、颞侧标记为S2、N2、I2、T2区。同时，软件分析计算平均ChT值记为ChT Avg。

1.3 统计学分析本研究数据分析采用SPSS 25.0统计软件，基线数据经正态性检验后符合正态分布的采用两独立样本t检验，不符合正态分布的采用Mann-WhitneyU检验。性别资料采用卡方分析。随访数据经过方差齐性检验后与基线资料的比较采用重复测量方差分析，时间与组别如有交互作用则进行组内因素与组间因素的简单效应分析。末次随访数据与基线资料分别进行两组内配对样本t检验，而两组的末次随访数据进行独立样本t检验。检验水准：α<0.05。绘图采用GraphPad Prism8.0(GraphPad Software，CA)软件。

2 结果

2.1 一般资料本研究最终Ortho-K组纳入16例患儿，Multi-focus组纳入26例患儿，两组患儿均以单眼计入研究，所有基线资料均可比。两组患儿基线资料详见表1。

表1 两组患儿基线资料的比较

在矫正治疗后15个月的随访中，两组所有参与者均完成了3个月1次的随访。其中，Ortho-K组中有5例经历了停戴2周后更换镜片，Multi-focus组有9例因为度数增加或矫正视力不理想而更换镜片。每次随访Ortho-K组患儿在无其他辅助条件下视力达到0.8或更佳，Multi-focus组患儿戴镜视力达到0.8及以上。Ortho-K组患儿如果无视力下降或配适不良的情况，不再进行额外的屈光检查，而Multi-focus组患儿如戴镜视力低于0.8，则行睫状肌麻痹后的主觉验光检查。

2.2 组间和组内对比结果分析两组患儿基线及戴镜后3个月、6个月、9个月、12个月、15个月随访的历史资料，对比戴镜前后各个方位的ChT的变化趋势以及眼轴长度和等效球镜度的变化趋势，结果见图1和图2。两组患儿组内各指标随时间变化趋势均有统计学意义(P<0.001)，各组内与组间两两比较结果，时间与组别交互后的变化趋势显著(P<0.05)的指标有：等效球镜度(P=0.003)、ChT Avg(P=0.003)、ChT T1(P=0.003)、ChT T2(P=0.001)、ChT S1(P=0.042)、ChT S2(P=0.002)、ChT I2(P=0.008)。两组患儿各个方位的ChT在戴镜后3～6个月均呈上升趋势，其中Ortho-K组波动更大；两组患儿在戴镜后6个月到12个月趋于稳定，而戴镜12个月后又呈现下降的趋势。

图1 等效球镜度、眼轴长度、ChT Avg、ChT 0随时间变化趋势 与基线相比，aP<0.05；与前一个时间点相比，bP<0.05；组间对比，*P<0.05；组间因素与组内因素交互，#P<0.05。

图2 各个方位ChT随时间变化趋势 与基线相比,aP<0.05;与前一个时间点相比,bP<0.05;组间对比,*P<0.05;组间因素与组内因素交互,#P<0.05。

末次随访的资料与基线资料的差值和组内比较及组间比较的结果见表2。其中Ortho-K组患儿眼轴长度、角膜厚度均较基线变化显著(均为P<0.05)，Multi-focus组患儿等效球镜度、眼轴长度、前房深度均较基线变化显著(均为P<0.05)，两组各个方位ChT与基线比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。末次随访时，ChT在0、I1、S2、N2、I2区及ChT Avg在两组间差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组末次随访的独立样本t检验结果与重复方差分析结果一致。

表2 两组患儿末次随访的资料与基线资料的差值和末次随访的组间比较

3 讨论

本研究探讨ChT改变在近视进展中可能发挥的作用。Jin等[10]对86名年龄为(10.10±1.09)岁、眼轴长度为(24.17±0.96) mm的近视儿童ChT的研究结果与本研究基本一致。Jin等[10]采用相同型号的OCT设备获得中低度近视儿童的脉络膜最厚处黄斑中心凹下厚度为(227±61)μm，其他区域ChT由厚到薄依次为颞侧、下方、上方、鼻侧。Prousali等[11]认为，ChT在健康人中厚度分布由高至低依次为颞侧、上方、下方、鼻侧。本研究与Read等[12]和Bidaut-Garnier等[13]观察该年龄段伴有中低度近视儿童的ChT有差异，分析原因在于他们观察人群的种族与本研究存在差异。这些研究都认为ChT会因种族、年龄、基础屈光度和眼轴长度的分布不同而有所变化，而鼻侧脉络膜由于解剖位置靠近视盘，故在大部分中低度近视眼的ChT中是四个方位中最薄的。另外，不同OCT设备检测的数据直接比较会出现因计算方法不同而造成的系统误差，也存在其他研究由于手动测量存在的误差。

本研究两组患儿在戴镜15个月后等效球镜度的变化、眼轴的增加及不同方位ChT减少与基线资料均有差异，而其中ChT在0区、I1区、S2区、N2区、I2区两组患儿间有明显差异。且两组患儿戴镜后3个月到6个月各个点位的ChT都有不同程度的增加，在6个月后逐渐趋于稳定，且1年后均有不同程度的降低。这与连燕等[14]回顾观察Ortho-K戴镜1年后和近似屈光状态框架镜矫正的儿童的ChT，两组之间无明显差异的结果不尽相同。他们仅仅分析了鼻侧和颞侧手动测量的ChT，且并未对框架镜配戴前后ChT进行对比。本研究结果与Li等[15]、Chen等[16]、Jin等[17]在Ortho-K对照单焦镜片配戴 3～6个月后ChT有不同程度的增加类似，但Chen等[16]和Jin等[17]未进行后续的观察。而Li等[15]在Ortho-K戴镜12个月时仍然观察到患儿黄斑中心凹脉络膜增厚，然而在停戴1个月后又回到了基线水平。我们比较了研究对象的录入要求，他们控制了1年内Ortho-K换镜停戴的因素，而我们仅仅对历史资料做了整理，全程不参与干预，更符合临床的真实情况。然而真实世界不可避免的混杂因素的存在，导致很难给出明确的结论性建议。

现今，关于Multi-focus矫正近视后相关的ChT的长期临床研究并不多。Breher等[18]对比了不同离焦量设计的周边离焦型接触镜和单焦接触镜发现，戴镜30 min患者即出现ChT增厚，而且黄斑中心凹的ChT波动超过11 μm，然而这种改变在组间并不显著。Breher等[18]据此提出ChT的改变可能不是离焦型镜片控制近视进展的主要作用。而Wang等[19]对学龄期儿童周边近视短时离焦后观察发现，黄斑中心凹的ChT降低，提出由光学矫正的远视离焦或近视离焦引起的ChT的改变是可逆的。以上研究看似矛盾，但从另一角度说明了ChT有很大的弹性。我们认为这和脉络膜本身的组织结构相关，因为脉络膜是眼球壁血供最丰富的组织。在解剖上由视网膜到巩膜可分为3层分别为毛细血管层、Sattler层(中小血管层)、Haller层(大血管层)。脉络膜参与调节的理论指出，脉络膜由于受到光线或其他视觉刺激后通过改变自身厚度(主要是血管的厚度)使视网膜到达眼底焦点平面。Vera等[20]观察到配戴双焦点软镜会引起急性的调节滞后，而Prince等[21]和Gwiazda等[22]认为调节滞后与近视进展之间存在正相关关系。而脉络膜参与调节的机制有待更多的研究证实。我们推测，可能受到不同环境光线及环境中可能存在的视觉刺激，如离焦、对比敏感度、模糊感知等影响，可造成ChT的动态改变，然而通过现有的技术手段很难实时监测ChT。

本研究在戴镜15个月时观察到Ortho-K组的等效球镜度进展了(-0.36±0.23)D，Multi-focus组进展了(-0.84±0.16)D，但两组之间等效球镜度和眼轴长度变化并无显著差异，而组间对比ChT在0、I1、S2、N2、I2区及平均ChT组间有差异(均为P<0.05)。Sankaridurg等[23]和Kanda等[24]对不同离焦镜片和单焦镜片的框架镜进行了为期1～2年的随机对照研究，并从屈光状态和眼轴监测上评估，无法证明离焦镜片设计有效延缓近视的作用，但Sankaridurg等[23]研究发现，单离焦量大的镜片近视进展的程度更低。而周边离焦型软镜或双焦点的软镜在很多随机对照的临床研究中可产生缓解近视进展的积极效果，同样这些临床研究也大多数采用单焦镜片的框架眼镜或软镜作为对照。Chamberlain等[25]、Ruiz-Pomeda等[26]、Lam等[27]对双焦点接触镜配戴者进行了2～3年的随机对照研究发现，相较于单焦镜片的框架眼镜，单焦软性接触镜有明显延缓近视进展和眼轴增长的作用。我们考虑仅仅从眼轴长度和屈光状态上监测近视进展会有一定的滞后性，而本研究结果显示，ChT呈现出更好的敏感性。也有学者提出脉络膜可能是近视进展的预测因子[15]，许多基础研究也证实ChT的改变先于巩膜的改变和眼轴的增长[28]。正如本研究观察屈光矫正15个月后两组患儿组间等效球镜度和眼轴长度虽然没有差异，但部分方位的ChT呈现出显著的统计学差异。同样地，如何更好地控制ChT波动相关的因素对我们的研究团队提出更高的要求，对我们研究方法设计提出很大的挑战。

本研究还观察到两组中距离黄斑中心凹3～6 μm ChT的改变趋势除鼻侧外均出现了显著的组间差异，不难看出Ortho-K组出现了更大的ChT波动，我们推测这种差异可能和周边离焦分布的状态有关。Ortho-K通过直接改变角膜组织形态，从而改变眼成像系统的光学路径，影响了光信号的转导和脉络膜局部的血流变化。而这种变化的意义可能需要更长时间的随访来观察两种矫正方式长期控制近视进展的效果后才能得出结论。

人眼是精密的生物成像系统，近视的发病和进展是多因素作用的病理生理过程。随着OCT影像技术的进步，人们能够获得定量分析脉络膜及多维脉络膜影像。未来希望通过更长时间的随访、更严格的混杂因素和干预控制以及更加完善的研究设计来进一步探讨脉络膜在近视控制及进展中的作用。